·“我相信，阿爾茲海默病靶向精準(zhǔn)治療新藥的臨床使用只是一個(gè)開(kāi)始，隨著基礎(chǔ)研究理論突破、精準(zhǔn)診斷、靶向藥物研發(fā)的不斷深入，這一領(lǐng)域還存在無(wú)限可能，阿爾茲海默病將來(lái)完全有希望成為一種能被攻克的疾病?！?/u>

審批之路幾經(jīng)波折之后，阿爾茲海默病領(lǐng)域又迎來(lái)一款新藥。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年7月2日，美國(guó)藥企禮來(lái)（LLY.US）公告稱(chēng)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了其阿爾茲海默病新藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗），用于治療出現(xiàn)阿爾茲海默病早期癥狀的成年人，包括輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者以及處于輕度癡呆階段的AD患者。這些患者需被確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理。

禮來(lái)新聞稿稱(chēng)，Kisunla是首個(gè)有證據(jù)表明在淀粉樣斑塊清除后可停止治療的淀粉樣斑塊靶向療法，因此預(yù)計(jì)該療法可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶下降、失語(yǔ)、人格和行為改變等。它也被認(rèn)為是研發(fā)黑洞，全球藥企投入巨額研發(fā)資金，但成功者寥寥。

Kisunla是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第二款阿爾茲海默病新藥，第一款是日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）。2024年1月，Leqembi在中國(guó)獲批上市（商品名：樂(lè)意保），2024年6月28日，衛(wèi)材中國(guó)公告其正式在中國(guó)上市。

據(jù)禮來(lái)公告，Kisunla的價(jià)格為695.65美元/瓶，其6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月治療費(fèi)用分別為1.25萬(wàn)美元、3.2萬(wàn)美元、4.87萬(wàn)美元。禮來(lái)稱(chēng)，當(dāng)患者達(dá)到預(yù)定的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)，可以停止使用Kisunla。根據(jù)淀粉樣蛋白水平，17%的患者在6個(gè)月時(shí)完成治療，47%的患者在12個(gè)月時(shí)完成治療，69%的患者在18個(gè)月時(shí)完成治療，費(fèi)用因此不同。在美國(guó)，Leqembi的年治療費(fèi)用約為2.65萬(wàn)美元，沒(méi)有停藥方案。兩種藥物在使用頻率上也不同，Kisunla每月使用一次，Leqembi每?jī)芍苁褂靡淮巍?/p>

據(jù)禮來(lái)公告，Kisunla的獲批是基于一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（TRAILBLAZER-ALZ 2）的結(jié)果，其顯示，疾病進(jìn)展最早期的患者使用Kisunla的效果最好。在18個(gè)月的試驗(yàn)期內(nèi)，參與者被分到兩組人群中進(jìn)行分析：疾病進(jìn)展較早期的一組（具有低至中等水平的tau蛋白）和整體人群，包括低、中和高tau水平受試者。在疾病進(jìn)展較早的人群中，接受Kisunla治療的患者在綜合阿爾茲海默病評(píng)分量表（iADRS，包含記憶、思維和日常功能的衰退速度）與安慰劑相比顯著減緩了35%。依據(jù)iADRS量表，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。在兩組受試者中，接受Kisunla治療的受試者比接受安慰劑的受試者疾病進(jìn)展至下一臨床階段的風(fēng)險(xiǎn)降低39%。

18個(gè)月時(shí)，在所有受試人群中，治療使淀粉樣斑塊平均減少84%，此數(shù)值在安慰劑組患者中僅為1%。約一半的受試者在12個(gè)月時(shí)達(dá)到預(yù)定的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)，約每10名受試者中有7名在18個(gè)月時(shí)可達(dá)到此閾值。

支持Leqembi獲批上市的是III期臨床試驗(yàn)（CLARITY AD）的結(jié)果，與安慰劑相比，使用Lecanemab治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)主要根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知和記憶功能。

安全性方面，兩種藥物均存在淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的副作用。此前FDA推遲批準(zhǔn)Kisunla的上市申請(qǐng)，一個(gè)重要的原因就是希望進(jìn)一步了解其安全性。（詳見(jiàn)澎湃科技報(bào)道：《一波三折！FDA第二次延遲批準(zhǔn)禮來(lái)阿爾茲海默病新藥上市》）

此次Kisunla獲批上市對(duì)臨床有何意義？?jī)蓚€(gè)備受期待的阿爾茲海默病新藥上市，將對(duì)阿爾茲海默病的研究和治療產(chǎn)生什么影響？7月3日，澎湃科技專(zhuān)訪(fǎng)了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰教授，他長(zhǎng)期從事阿爾茲海默病的臨床和基礎(chǔ)研究，建立了中國(guó)人阿爾茲海默病生物標(biāo)記和生活方式研究（CABLE）隊(duì)列，牽頭聯(lián)合多國(guó)權(quán)威專(zhuān)家制定首個(gè)阿爾茲海默病循證預(yù)防指南。

【對(duì)話(huà)】

澎湃科技：你如何評(píng)價(jià)禮來(lái)阿爾茲海默病新藥Kisunla的上市？

郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師）：阿爾茲海默病藥物Kisunla獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為第二個(gè)獲批用于治療早期阿爾茲海默病的抗淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體療法，讓早期阿爾茲海默病患者有了更多的選擇，擁有多種治療方案是我們一直期待的阿爾茲海默病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步。

澎湃科技：衛(wèi)材/渤健的Leqembi已經(jīng)在中國(guó)上市，并且已經(jīng)開(kāi)出了處方，你接觸到的患者反饋如何？臨床上使用兩種藥物的患者人群有不同嗎？

郁金泰：首批在華山醫(yī)院接受侖卡奈單抗治療的6名早期阿爾茲海默病患者在首次用藥后，目前均未出現(xiàn)副作用。我在用藥當(dāng)日及次日問(wèn)診并查體他們的狀況良好，患者們很開(kāi)心能夠獲得新藥治療，他們積極、樂(lè)觀的精神也給我們醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)了很大的鼓勵(lì)，我們很期待后續(xù)對(duì)患者淀粉樣蛋白清除效果及療效的進(jìn)一步觀察與隨訪(fǎng)。

未來(lái)，在臨床上使用侖卡奈單抗和多奈單抗的患者人群存在一些共性和一定的差異。兩種藥物的適應(yīng)證相似，都是針對(duì)早期阿爾茲海默病人群，且都需要生物標(biāo)志物的診斷支持。區(qū)別可能在于藥物不良反應(yīng)、給藥方式、給藥時(shí)間等方面。侖卡奈與多奈單抗同屬于抗Aβ單克隆抗體療法，他們都存在有與藥物作用機(jī)理相關(guān)的副作用，包括輸液反應(yīng)、淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常等，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看發(fā)生頻率各有不同，程度大多為輕度至中度。侖卡奈采用每2周一次的給藥方式，多奈單抗采用每4周一次的給藥方式，這為患者帶來(lái)了不同的治療體驗(yàn)。在給藥時(shí)間上，侖卡奈單抗可選擇在18個(gè)月后繼續(xù)輸注，多奈單抗可考慮根據(jù)淀粉樣蛋白清除的情況機(jī)動(dòng)選擇在用藥后6個(gè)月或更長(zhǎng)治療時(shí)間之后停用。

澎湃科技：簡(jiǎn)單比較兩種藥物的數(shù)據(jù)，似乎是Kisunla減緩認(rèn)知下降的能力更強(qiáng)，可以這樣說(shuō)嗎？而且使用Kisunla的頻率比Leqembi更低，你覺(jué)得會(huì)影響患者和醫(yī)生的使用偏好嗎？

郁金泰：從兩個(gè)藥物的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，二者都達(dá)到了主要的結(jié)局終點(diǎn)，均可有效緩解疾病進(jìn)展。侖卡奈單抗用藥組相較安慰劑組認(rèn)知能力下降減緩了27%。多奈單抗在整體人群和低或中度tau病理患者中用藥組減緩了疾病進(jìn)展22%，其中低或中度tau病理沉積患者（主要關(guān)注的研究人群）延緩疾病進(jìn)展達(dá)35%。侖卡奈單抗與多奈單抗二者在亞組分析中均發(fā)現(xiàn)高度tau病理沉積患者的獲益程度較低中度患者減低，這突顯了早期啟動(dòng)治療的重要性。

使用頻率的差異是影響治療選擇的因素之一。多奈單抗每月來(lái)院輸注一次，對(duì)患者而言需要去醫(yī)院的次數(shù)減少，間接降低了治療的負(fù)擔(dān)和成本。在實(shí)際臨床決策中應(yīng)個(gè)體化分析，預(yù)期療效、安全性和患者的個(gè)體需求同樣重要。

澎湃科技：此前FDA討論是否通過(guò)Kisunla的上市申請(qǐng)時(shí)，對(duì)它的安全性尤為關(guān)注。你怎么看待Kisunla的安全性問(wèn)題？

郁金泰：抗Aβ單克隆抗體療法可能會(huì)出現(xiàn)ARIA，Kisunla也同樣存在。這是一種常見(jiàn)的副作用，通常不會(huì)引起任何癥狀，但在某些情況下可能會(huì)變得嚴(yán)重，甚至可能致命。ARIA通常表現(xiàn)為大腦區(qū)域的暫時(shí)性腫脹，通常隨著時(shí)間的推移而消失。有的人大腦內(nèi)部或表面可能會(huì)出現(xiàn)微出血或偶有大面積的腦出血。大多數(shù)人沒(méi)有癥狀，但有些人可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心等表現(xiàn)。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素（載脂蛋白?E ε4?基因攜帶者）可能導(dǎo)致ARIA風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，進(jìn)一步評(píng)估ARIA的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于確定最佳的風(fēng)險(xiǎn)管理方法和最大化療效是重要的。通過(guò)在早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ARIA的發(fā)生有助于后續(xù)的治療安全。

澎湃科技：Kisunla和Leqembi都是基于Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)開(kāi)發(fā)的，兩種藥物的上市是否讓該假說(shuō)的證據(jù)更加堅(jiān)實(shí)？你如何評(píng)價(jià)Aβ級(jí)聯(lián)瀑布假說(shuō)？

郁金泰：阿爾茲海默病病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不清，目前最被科學(xué)界認(rèn)可的主流發(fā)病假說(shuō)是“淀粉樣蛋白瀑布級(jí)聯(lián)假說(shuō)”，該假說(shuō)認(rèn)為由于Aβ淀粉樣蛋白的過(guò)多生產(chǎn)或不及時(shí)清除，導(dǎo)致可溶性Aβ寡聚體和不可溶的淀粉樣蛋白沉積在大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊，進(jìn)而促進(jìn)下游tau蛋白病理學(xué)的擴(kuò)展，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能失常和死亡?；谶@一發(fā)病機(jī)制假說(shuō)，Aβ靶向療法的治療假說(shuō)是如果將大腦中的Aβ水平降低到非致病水平——即降低到不能促進(jìn)tau蛋白病理學(xué)擴(kuò)展的水平，那就可以帶來(lái)臨床方面的獲益。侖卡奈、多奈單抗等多個(gè)Aβ新型靶向生物制劑臨床試驗(yàn)取得成功進(jìn)一步證實(shí)了“淀粉樣蛋白瀑布級(jí)聯(lián)假說(shuō)”的正確性，并為阿爾茲海默病治療領(lǐng)域帶來(lái)了突破性進(jìn)展。新的治療方式可以從生物標(biāo)志物水平清除致病蛋白，能夠更有效地延緩疾病進(jìn)展，幫助患者在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持較好的認(rèn)知功能和獨(dú)立生活能力、減少社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)等等。

澎湃科技：兩種針對(duì)Aβ的藥物上市后，未來(lái)阿爾茲海默病的治療會(huì)向什么方向發(fā)展？

郁金泰：兩種靶向Aβ疾病修飾藥物的上市將改變阿爾茲海默病臨床治療現(xiàn)狀和未來(lái)研究的重點(diǎn)。靶向Aβ疾病修飾藥物強(qiáng)調(diào)在疾病早期階段進(jìn)行診斷和干預(yù)，有助于促進(jìn)阿爾茲海默病從臨床診斷真正走向生物標(biāo)志物診斷相結(jié)合的精準(zhǔn)診療新時(shí)代。同時(shí)，根據(jù)患者的具體生物標(biāo)志物、遺傳背景和病情特點(diǎn)需制定個(gè)性化治療方案，提高療效和安全性。除了Aβ，AD藥物研發(fā)也在關(guān)注其他病理機(jī)制，如tau蛋白、神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙等。多靶點(diǎn)治療可以提供更全面的療效，減少單一靶點(diǎn)治療的局限性。

隨著侖卡奈單抗投入使用，我們團(tuán)隊(duì)還將開(kāi)啟一項(xiàng)新的臨床研究，來(lái)探討聯(lián)合使用β淀粉樣蛋白抗體藥物和改善癥狀藥物對(duì)早期阿爾茲海默病患者進(jìn)行“標(biāo)本兼治”綜合治療的效果。我們也牽頭了remternetug（禮來(lái)的另一款抗Aβ抗體療法）的國(guó)內(nèi)III期臨床研究，期待為靶向Aβ疾病修飾藥物在我國(guó)的應(yīng)用獲得更多的治療經(jīng)驗(yàn)。

我相信，阿爾茲海默病靶向精準(zhǔn)治療新藥的臨床使用只是一個(gè)開(kāi)始，隨著基礎(chǔ)研究理論突破、精準(zhǔn)診斷、靶向藥物研發(fā)的不斷深入，這一領(lǐng)域還存在無(wú)限可能，阿爾茲海默病將來(lái)完全有希望成為一種能被攻克的疾病。