在大腦的神經(jīng)元細胞中，存在著一類能夠探測濃度為納摩爾級氫離子的超高靈敏度感受器，稱為酸敏感離子通道（ASICs）。神經(jīng)元細胞的ASICs通過酸感知廣泛參與人類學習、恐懼記憶等生理過程，也與腦卒中、慢性疼痛等疾病狀態(tài)息息相關(guān)。

發(fā)表的論文。上海市第六人民醫(yī)院 供圖

7月10日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院殷善開、時海波教授團隊以第一作者、第一通訊單位在《自然》（Nature）雜志發(fā)表研究論文，首次提出經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸正向變構(gòu)調(diào)節(jié)ASICs的核心概念，認為谷氨酸通過促進ASICs的過度激活和開放加劇了缺血性腦損傷。也就是說，ASICs是引起缺血性卒中腦損傷的“元兇”，氫離子與谷氨酸是其左膀右臂和強有力的殺傷性“武器”，一旦ASICs獲得足夠的“裝備”，將造成神經(jīng)元細胞不可逆的損傷和人類健康的嚴重危害。

研究團隊指出，近40年來的研究觀點認為，經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是造成缺血性卒中腦損傷的主要原因。然而，越來越多針對NMDAR進行拮抗的臨床試驗顯示，僅阻斷NMDAR并沒有顯著改善卒中患者的神經(jīng)功能，甚至引發(fā)了一系列精神癥狀，甚至患者的死亡，表明NMDAR可能并不適合作為缺血性卒中的治療靶點。

此次研究揭示了一種完全區(qū)別于經(jīng)典谷氨酸-NMDAR獨特的谷氨酸-ASICs結(jié)合模式，并證實該結(jié)合模式可導致神經(jīng)元細胞強烈的不可逆損傷和死亡效應，這意味著，ASICs具有成為治療缺血性卒中新靶點的潛在價值，解除谷氨酸-ASICs結(jié)合或許能夠減輕缺血性卒中患者的腦神經(jīng)細胞損傷，改善卒中患者神經(jīng)功能預后。

最初，研究團隊在體缺血性卒中模型研究數(shù)據(jù)顯示，與野生型模型小鼠相比，ASICs基因缺失小鼠的腦梗死體積減小了60%。一系列細胞死亡實驗也證實，pH為6.5-7.0，非缺血核心區(qū)腦組織的pH值的弱酸性環(huán)境中，谷氨酸促進ASICs而非傳統(tǒng)認為的NMDAR活性發(fā)揮最強的神經(jīng)損傷作用，進一步表明對于缺血性卒中個體，大腦酸感知是一個隱藏的危險因素。

目前，尚無理想的直接靶向離子通道治療缺血性卒中的神經(jīng)保護藥物上市。那么，是否可以利用小分子藥物阻止谷氨酸與ASICs的結(jié)合以達到減輕缺血性卒中腦損傷的目的呢？

為了回答這一問題，研究人員首先聯(lián)想到，既然與谷氨酸化學結(jié)構(gòu)相似的小分子可以促進ASICs活性，或許存在減弱ASICs活性的小分子。因此，研究團隊利用計算機模擬以及高通量虛擬篩選、基因定點突變和細胞電生理等技術(shù)，揭示了ASICs 細胞外結(jié)構(gòu)域中存在的谷氨酸結(jié)合口袋，定向篩選得到了一種小分子化合物LK-2，該小分子化合物可與谷氨酸“爭奪”該結(jié)合口袋，從而阻止谷氨酸與ASICs結(jié)合。

缺血性腦卒中已成為影響我國國民健康最主要的疾病之一，研究團隊的這一發(fā)現(xiàn)，或可為早期干預缺血性腦損傷提供藥物治療新方向。

殷善開、時海波教授為論文的共同通訊作者，賴軻博士后、劉珍齊博士為共同第一作者。該研究得到加拿大多倫多病童研究所和多倫多大學的科學家、上海交通大學醫(yī)學院松江研究院徐天樂教授及團隊的齊昕博士、盧劍飛博士以及先聲藥業(yè)（南京）有限公司相關(guān)研究人員的大力支持和幫助。本研究由國家自然科學基金重點項目、重點國際合作項目及青年項目等資助。