我們的大腦中包含興奮性的神經(jīng)元和抑制性的中間神經(jīng)元，許多研究表明，皮層的興奮性神經(jīng)元能夠?qū)μ囟ǖ耐饨绱碳みM(jìn)行選擇性的編碼（例如視覺皮層興奮性神經(jīng)元響應(yīng)不同角度的光柵刺激等），但是抑制性的中間神經(jīng)元，例如PV神經(jīng)元，則不具有較高的選擇性，這是為什么呢？

為了揭示這個問題，約翰霍普金斯大學(xué)的Richard Huganir課題組近日于Nature雜志發(fā)表文章《Calcium-permeable AMPA receptors govern PV neuron feature selectivity》，綜合應(yīng)用基因編輯，電生理記錄，鈣成像等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了鈣通透性AMPA受體在這個過程中起到的重要作用。

圖1 GluA2在PV中間神經(jīng)元中的表達(dá)改變了小鼠視覺皮層L2/3的方向選擇性

首先，作者發(fā)現(xiàn)在多種物種中都具有一個保守的現(xiàn)象，即PV 神經(jīng)元的GRIA2基因（編碼鈣不通透AMPA受體的重要亞基GluA2的基因）的mRNA水平均比其他神經(jīng)元低。那么這種基因表達(dá)上的差異是不是就是影響PV神經(jīng)元編碼選擇性的重要因素呢？作者構(gòu)建了cre dependent敲入GluA2的小鼠品系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其鈣通透性AMPA受體的亞基GluA1的表達(dá)明顯下降，利用電生理記錄也發(fā)現(xiàn)了AMPA受體的整合指數(shù)上升，說明PV神經(jīng)元上的AMPA受體通透性類似于其他椎體神經(jīng)元。之后記錄小鼠視覺皮層的神經(jīng)元的方向選擇性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，椎體神經(jīng)元的選擇性最高，而敲入GluA2后的PV神經(jīng)元方向選擇性相較于對照組的PV神經(jīng)元明顯增強(qiáng)。

圖2 L2/3 PV中間神經(jīng)元中稀疏的GluA2表達(dá)增加了它們的方向選擇性和方向

之后，作者又在小鼠視覺皮層2/3層稀疏過表達(dá)GluA2或其鈣通透性突變體GluA2Q，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過表達(dá)GluA2的小鼠PV神經(jīng)元的方向選擇性出現(xiàn)顯著的上升，但是過表達(dá)鈣通透性突變體的小鼠的PV神經(jīng)元則未發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象，這說明這種方向選擇性的增加是由于PV神經(jīng)元自身的性質(zhì)導(dǎo)致的。

圖3 GluA2敲除導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元選擇性的降低

之后作者為了證明GluA2的決定性作用，采用了Gria2基因敲除的小鼠進(jìn)行視覺皮層興奮性椎體神經(jīng)元的方向選擇性檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除Gria2后也導(dǎo)致了興奮性神經(jīng)元的方向選擇性的明顯降低，進(jìn)一步說明了鈣通透性AMPA受體在降低神經(jīng)元選擇性上的重要作用。

圖4 GluA2表達(dá)后海馬PV中間神經(jīng)元的空間編碼能力增強(qiáng)

之后，作者又利用虛擬現(xiàn)實技術(shù)結(jié)合海馬腦區(qū)的鈣成像對海馬的PV神經(jīng)元進(jìn)行記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，過表達(dá)GluA2的PV神經(jīng)元空間選擇性增強(qiáng)，空間編碼能力增強(qiáng)。

圖5 CP-AMPAR敲除對選擇性的影響的數(shù)學(xué)模型

最后，作者假設(shè)了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型來解釋這一現(xiàn)象。首先，根據(jù)反饋抑制模型，興奮性的椎體神經(jīng)元投射給PV神經(jīng)元，而椎體神經(jīng)元對PV神經(jīng)元的投射是有方向選擇性的。作者給出三個假設(shè)：

1）CP-AMPAR影響PV神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性，但是當(dāng)模型中提高PV神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性后，只是對所有刺激的響應(yīng)增強(qiáng)，但是并沒有提高其選擇性。

2）AMPA電流的內(nèi)向整流性質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP-AMPAR的內(nèi)向整流性質(zhì)在強(qiáng)刺激響應(yīng)時有效地減弱了興奮性傳遞，與弱刺激響應(yīng)相比，這一特性在廣泛條件下都有效。

3）LTD（長時程抑制）的影響，當(dāng)模型中引入了夸大的LTD時，這種機(jī)制優(yōu)先削弱那些在PV神經(jīng)元中引發(fā)弱響應(yīng)的興奮性神經(jīng)元的突觸。這一過程減少了對非優(yōu)選刺激的響應(yīng)，相對優(yōu)選刺激的響應(yīng)則保持不變。因此增加了PV神經(jīng)元的選擇性。

綜上所述，CP-AMPAR影響PV神經(jīng)元選擇性的原因可能是AMPA電流的內(nèi)在整流性質(zhì)和LTD的參與。

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)了興奮性椎體神經(jīng)元和PV神經(jīng)元的選擇性區(qū)別是由于其分別高表達(dá)不同的鈣通透性的AMPA受體導(dǎo)致的，并利用過表達(dá)和敲除的實驗證明了該結(jié)論。之后作者通過數(shù)學(xué)模型發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)提高PV神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性無法解釋選擇性的增加，反而會降低選擇性。

進(jìn)一步地，模型展示了內(nèi)向整流AMPAR的去除如何減弱興奮性傳遞，特別是在強(qiáng)刺激下。增強(qiáng)的LTD則優(yōu)先削弱那些引發(fā)PV神經(jīng)元弱反應(yīng)的突觸，進(jìn)而提升對優(yōu)選刺激的選擇性。

本文強(qiáng)調(diào)了CP-AMPAR在突觸可塑性和選擇性調(diào)節(jié)中的重要作用，提供了對神經(jīng)元功能及其在視覺信息處理中的角色的深入理解。