同一個人的所有細(xì)胞都包含相同的染色體，但不同的細(xì)胞類型，如肌肉和神經(jīng)細(xì)胞，卻有著非常不同的特性，這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)。

2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家維克托·安布羅斯和加里·魯夫坎，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA（微小RNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。

小蠕蟲帶來大突破

20世紀(jì)80年代末，安布羅斯和魯夫坎研究了一種長度不到1毫米的小蠕蟲秀麗線蟲，并將目標(biāo)對準(zhǔn)了它的兩個突變株“l(fā)in-4”和“l(fā)in-14”。巧合的是，安布羅斯已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，lin-4基因似乎是lin-14基因的負(fù)調(diào)控者。然而，其中的抑制機(jī)制并不清楚。

直到博士后結(jié)束，安布羅斯在哈佛大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中得到了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生的一個異常短的RNA（即microRNA），恰恰是抑制lin-14的“幕后黑手”。與此同時，魯夫坎也發(fā)現(xiàn)lin-4并不影響lin-14基因產(chǎn)生mRNA，而是抑制mRNA生產(chǎn)蛋白質(zhì)。他還發(fā)現(xiàn)lin-14的mRNA有一個關(guān)鍵片段，是lin-4對其進(jìn)行抑制的“抓手”。

于是，兩位科學(xué)家在交流后得到了一個突破性的結(jié)果：lin-4中的超短RNA與lin-14中mRNA的關(guān)鍵片段序列互補(bǔ)，超短RNA正是通過與mRNA結(jié)合“關(guān)閉”lin-14，阻止其蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)了以前未知的、基于microRNA的基因調(diào)控機(jī)制！

此前，科學(xué)家們認(rèn)為是一種名為“轉(zhuǎn)錄因子”的特殊蛋白質(zhì)，通過結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，決定產(chǎn)生哪些mRNA來實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控。

由沉默到巨大轟動

但是，1993年，當(dāng)安布羅斯和魯夫坎在《細(xì)胞》雜志發(fā)表上述成果時，迎接他們的卻是科學(xué)界的沉默。盡管是前所未有的發(fā)現(xiàn)，但科學(xué)界認(rèn)為這種機(jī)制可能是秀麗線蟲的一個特性，與人類和其他更復(fù)雜的動物無關(guān)。

魯夫坎發(fā)現(xiàn)由let-7基因編碼的microRNA，該基因存在于整個動物界。

直到2000年，當(dāng)魯夫坎研究小組公布其發(fā)現(xiàn)的另一種由let-7基因編碼的microRNA時，沉默變成了巨大轟動。與lin-4不同，let-7基因存在于整個動物界。這一發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)界的“尋寶熱潮”，在接下來的幾年里，數(shù)百種不同的microRNA被鑒定出來。

今天，我們知道人類體內(nèi)有超過一千種不同的microRNA，沒有它們，細(xì)胞和組織就無法正常發(fā)育，其異常和突變可能導(dǎo)致癌癥等嚴(yán)重疾病?？梢哉f，microRNA的出現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個新的維度，對所有復(fù)雜的生命形式至關(guān)重要。而安布羅斯和魯夫坎找到microRNA的過程也是同樣的傳奇和精彩！

向耐得住“孤獨(dú)”的科學(xué)家致敬

張夢然

從第一個microRNA發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)有30個年頭。人們很難想象，當(dāng)前在生物醫(yī)學(xué)界蔚為大觀的microRNA研究，曾一度處于邊緣地位，甚至遭“選擇性忽略”。這導(dǎo)致在較為漫長的時間里，維克托·安布羅斯和加里·魯夫坎都在孤獨(dú)求索。但與此同時，他們在這一領(lǐng)域的競爭對手也寥寥無幾。

科學(xué)探索之路往往被描繪為一段孤寂的旅程，但走過的人才知道其中的艱辛?？茖W(xué)家們在追求知識和真理的過程中，要面對長時間的獨(dú)立研究、無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)失敗，甚至可能是來自同行或大咖們的質(zhì)疑。不過，這種孤獨(dú)并非總是負(fù)面的，它也給了求知求真的人們一個深入思考、激發(fā)創(chuàng)新思維的巨大空間。在這里，他們能不受干擾地追尋那些尚未被前人解答的難題。正是這份堅(jiān)持，讓人類的知識邊界得以不斷拓展；也正是這份精神，鼓勵著每一個不懈努力的科研工作者。