達(dá)菲與神經(jīng)精神副作用的可能性

醫(yī)學(xué)生們常常被告誡：他們開出的每一種藥都有一種他們想要的療效，但至少還有一種其他與本意相悖的效果。當(dāng)政府決定在民眾中大規(guī)模使用新的MCM產(chǎn)品（medical countermeasures，醫(yī)療對策產(chǎn)品）時(shí)，考慮藥物可能的副作用尤為重要。達(dá)菲在英國的經(jīng)驗(yàn)就是一個(gè)很好的例子。在英格蘭，2009-2010年H1N1大流行期間，政府通過國家流感大流行服務(wù)系統(tǒng)大量地向民眾分發(fā)達(dá)菲。市民可以通過網(wǎng)站（或熱線電話），參與一個(gè)簡單的基于癥狀的調(diào)查來評估他們是否應(yīng)該使用抗病毒藥物，有服用達(dá)菲指征的人會(huì)獲得一個(gè)專門的編號，然后到當(dāng)?shù)剡_(dá)菲領(lǐng)取點(diǎn)，領(lǐng)取藥物。這是為了應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件而迅速大規(guī)模分發(fā)藥物的經(jīng)典范例。

當(dāng)時(shí)，英國有許多人服用達(dá)菲，其中有一個(gè)13歲的小男孩名為哈里·豪阿戈（Harry Houseago）。哈里住在塔爾斯山（位于倫敦南部），是達(dá)利奇地區(qū)阿萊恩學(xué)校的一名學(xué)生。2009年5月的一天，出于對“豬流感”的擔(dān)憂，他的學(xué)校暫時(shí)關(guān)閉了。哈里被困在家里。他躺在床上，悠閑地彈著吉他，創(chuàng)作了一首名為《達(dá)菲頌》的歌曲，隨后發(fā)布在網(wǎng)絡(luò)上，迅速引起了媒體的關(guān)注：

達(dá)菲頌

我睡著了，醒來感覺想吐

一切天旋地轉(zhuǎn)

這感覺真不爽

我又……又要拉肚子了

我記得他們讓我們吃藥

說：“這樣你就不會(huì)生病了?！?/span>

但是現(xiàn)在我知道這比任何感冒都嚴(yán)重

哦，達(dá)菲，全賴你

讓我覺得很惡心

讓我現(xiàn)在頭很痛

我想我最好還是臥床休息吧

哈里后來解釋說，歌曲里提到的癥狀并非他個(gè)人的經(jīng)歷，而是他閱讀了藥物大量潛在副作用的警示標(biāo)簽后，有感而發(fā)寫下的歌詞。這就是為什么哈里的歌反映的都是達(dá)菲更常見的和大家熟知的較輕微的副作用，例如惡心和頭痛。

一般而言，人們會(huì)開展兩三個(gè)臨床試驗(yàn)來進(jìn)行藥物副作用評估，時(shí)間可長可短，視具體情況而定，有些可能在很短時(shí)間內(nèi)就完成了。盡管也有一些大型試驗(yàn)的例子，但許多臨床試驗(yàn)的參與者在1000-3000人之間。這意味著，新藥一旦獲得批準(zhǔn)，使用藥物的人數(shù)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)受試者人數(shù)。因此，在臨床試驗(yàn)中可能無法完全捕捉到的較罕見的副作用，在新藥上市后就會(huì)慢慢地顯露出來。例如，如果一種藥物的嚴(yán)重副作用發(fā)生率為萬分之一，那在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)模的臨床試驗(yàn)中幾乎無法甄別。然而，即使是這種概率，在廣大普通人群中大規(guī)模使用MCM產(chǎn)品時(shí)，這仍然是一個(gè)不容忽視的問題。

這里出現(xiàn)的另一個(gè)重要問題是，參加臨床試驗(yàn)的人可能無法充分反映實(shí)際用藥者的多樣性。學(xué)者們對臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)制藥公司會(huì)采用一些不同策略，將臨床試驗(yàn)階段出現(xiàn)的副作用最小化。這樣的策略可能包括排除病情更復(fù)雜、出現(xiàn)副作用風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，縮短試驗(yàn)時(shí)間或者減小試驗(yàn)規(guī)模，選擇性報(bào)告有毒副作用，排除有其他健康問題的患者（即使這些患者以后很有可能會(huì)使用這種藥）等等。畢竟，商業(yè)制藥公司希望他們的新藥在臨床試驗(yàn)階段看起來盡可能安全有效。因此，新藥投放市場后，在“真實(shí)世界”里進(jìn)行監(jiān)測（也稱作藥物警戒），對于確認(rèn)、修正或否決最初臨床試驗(yàn)確定的藥物安全性，是完全必要的。

當(dāng)談到達(dá)菲可能的副作用問題時(shí)，所有的目光都聚焦于日本，因?yàn)槿毡臼沁_(dá)菲消費(fèi)大國。盡管在大多數(shù)主要醫(yī)藥市場，在季節(jié)性流感的初期，達(dá)菲使用量遠(yuǎn)低于預(yù)期，在日本卻是一個(gè)例外。日本廣泛使用達(dá)菲來應(yīng)對季節(jié)性流感，這使日本迅速成為世界上最大的達(dá)菲消費(fèi)國，尤其是在政府開展大流行儲備之前。據(jù)羅氏稱，在1999-2000年和2006-2007年流感季，全球的達(dá)菲處方有75%以上是在日本開具的，達(dá)3640萬份。

日本達(dá)菲用量較高有幾個(gè)可能的原因。其一是日本人口密度高，人們在狹窄的街道上比鄰而居，在擁擠的地鐵里密切接觸，這使得傳染病成為日本社會(huì)持續(xù)關(guān)注的問題。例如，即使沒有傳染病暴發(fā)的內(nèi)在擔(dān)憂，在公共交通上看到人們戴著防護(hù)口罩進(jìn)行常規(guī)預(yù)防一點(diǎn)也不稀奇。日本醫(yī)療當(dāng)局和醫(yī)療系統(tǒng)的觀點(diǎn)也是可能原因之一，日本業(yè)內(nèi)專家強(qiáng)烈建議將達(dá)菲用于季節(jié)性流感。許多日本患者受益于便捷的醫(yī)療設(shè)施，包括快速流感檢測，這能加強(qiáng)抗病毒藥物的臨床應(yīng)用。這是因?yàn)檠杆僭\斷能夠保證患者在典型癥狀出現(xiàn)前48小時(shí)的窗口期就開始使用達(dá)菲。最后，日本還存在一種由來已久的流感治療傳統(tǒng)，即使是普通感冒，醫(yī)生們也習(xí)慣于開好幾種藥。這些因素可能將日本變成了世界上最大的達(dá)菲消費(fèi)市場。

日本達(dá)菲用量相對較高，因此，如果達(dá)菲存在罕見潛在更有害副作用的話，最有可能在日本表現(xiàn)出來。日本醫(yī)生最先提出達(dá)菲可能存在這種副作用，尤其是在兒童和青少年中可能存在，這令人尤為不安。2004年6月，日本厚生勞動(dòng)省就達(dá)菲可能引起的神經(jīng)精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，簡稱NPAE）向醫(yī)生發(fā)出警示，要求醫(yī)生警惕這些風(fēng)險(xiǎn)。在2005年11月召開的一次科學(xué)大會(huì)上，報(bào)告了兩名日本男孩在服用藥物后，自殺身亡，死亡時(shí)間相隔一年（2004年2月和2005年2月）。這兩起案件引起了日本媒體極大的關(guān)注。據(jù)說，日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局（Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，簡稱PMDA）總共收到了64例心理障礙、妄想狀態(tài)或其他異常行為的報(bào)告）。如果證實(shí)其中一些案例與服用達(dá)菲有關(guān)，那么這種抗病毒藥物的生產(chǎn)商羅氏、正在為大流行防備開展抗病毒藥物儲備的政府以及最初批準(zhǔn)在兒童中使用該藥物的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，都將陷入非常被動(dòng)的局面。

濱六郎（Rokuro Hama）與日本的早期病例

對于許多日本患者來說，濱六郎是最為熟悉的一個(gè)人。濱六郎是日本藥物監(jiān)管中心的主任，日本藥物監(jiān)管中心是一家小型的非營利機(jī)構(gòu)，位于日本第二大城市大阪。濱六郎發(fā)表了很多與這些病例相關(guān)的文章，并就疑似與使用達(dá)菲有關(guān)的3例日本死亡病例提出了專家意見，可以稱得上對這些病例了如指掌。在一位翻譯的幫助下，我成功地在日本藥物監(jiān)管中心的一間簡樸的辦公室里拜訪了他。濱六郎言語溫和并且熱情好客，詳細(xì)地分享了他對許多問題的看法，并提醒我關(guān)注他發(fā)表的相關(guān)文章。

死亡病例之一，是一名2歲零9個(gè)月大的小男孩，他在午睡時(shí)死亡。小男孩被檢測出流感陽性，于2005年2月5日服用了達(dá)菲干糖漿。第二例死亡病例是一名年齡稍大一些的14歲男孩，他的流感檢測結(jié)果同樣呈陽性。2005年2月4日，這個(gè)男孩服用達(dá)菲后，據(jù)說還和妹妹一起看了大約一個(gè)半小時(shí)的電視。他上床大約半小時(shí)后，他母親去房里看他，但在房間里無論如何也找不到人，后來發(fā)現(xiàn)男孩躺在大樓外的地上。人們認(rèn)為他是從９樓公寓自己的房間摔下來死亡的。安德魯·杰克當(dāng)時(shí)在英國《金融時(shí)報(bào)》報(bào)道了這一事件，他從人文的角度講述了這次事件，這有別于醫(yī)學(xué)病案報(bào)告或者統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。對于采訪男孩母親一事，杰克寫道：

我去日本的工業(yè)城市知立市拜訪柳古（Ryuko），她跪在現(xiàn)代化小公寓客廳角落的神龕前，把我?guī)淼囊皇谆ǚ旁谒齼鹤涌灯剑↘ohei）照片下面的蠟燭旁。康平生前的一些用品也擺在那里：棒球和球棒、一頂帽子、一些玩具。桌上有一張從當(dāng)?shù)貓?bào)紙上剪下來的照片，這是一張全校師生朝會(huì)的照片。柳古解釋說：“學(xué)校按登記名冊一一點(diǎn)名，當(dāng)點(diǎn)到康平時(shí)，全校194名孩子齊聲回答，到?！?/span>

其實(shí)，第三例發(fā)生在去年（2004年），去世的是一名17歲的高中男孩。他流感檢測也呈陽性，并在2004年2月5日服用過達(dá)菲膠囊。當(dāng)時(shí)他家人都不在家，服藥大約兩個(gè)小時(shí)后，男孩突然跑到外面的雪地里，跳過水泥柵欄，穿過鐵路，越過高速公路護(hù)欄，被一輛迎面而來的卡車撞死。所有案例中的死者年齡介于2至17歲，死亡前不久都曾服用過達(dá)菲。這引發(fā)了人們的擔(dān)憂，達(dá)菲是否可能產(chǎn)生一些醫(yī)學(xué)界尚未認(rèn)識到的更嚴(yán)重的副作用呢？

在探討服用達(dá)菲與這些死亡病例之間可能存在的因果關(guān)系時(shí)，濱六郎列舉了一些可能的因素：事件都發(fā)生在服藥后較短的時(shí)間內(nèi)；事件發(fā)生的時(shí)間都與2002-2003年日本開始向兒童銷售達(dá)菲的時(shí)間相吻合；一些動(dòng)物毒性研究也發(fā)現(xiàn)了類似的作用機(jī)制。日本國立傳染病研究所（National Institute of Infectious Diseases，簡稱NIID）當(dāng)時(shí)的負(fù)責(zé)人田代正郎（Masato Tashiro）告訴記者，研究所對這個(gè)問題知之甚少，但他擔(dān)心達(dá)菲可能透過血腦屏障進(jìn)入大腦。血腦屏障是關(guān)鍵組織層，通?？梢宰柚乖S多化學(xué)物質(zhì)從血液進(jìn)入大腦。羅氏曾警示過：這種藥物不應(yīng)該用于1歲以下的嬰兒，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對于年齡太小而沒有完全形成血腦屏障的動(dòng)物來說，這種藥物會(huì)抑制其大腦活動(dòng)并導(dǎo)致死亡。

而針對羅氏的警示，制藥行業(yè)（以及一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)）經(jīng)常提出的反駁意見是，流感本身會(huì)導(dǎo)致精神錯(cuò)亂和異常行為，因?yàn)榱鞲型ǔ０橛懈邿?，而高熱就?huì)引起異常行為。這樣一來，這些死亡病例到底是流感自身導(dǎo)致的還是達(dá)菲引起的，難以分辨。然而，濱六郎并不認(rèn)可這個(gè)觀點(diǎn)。他指出，有些患者的體溫已經(jīng)下降，這讓他懷疑是否可以用發(fā)熱譫妄癥等來解釋一切。

連同濱六郎報(bào)道的病例在內(nèi)，先后出現(xiàn)的疑似“突發(fā)”病例共計(jì)7例，有的出現(xiàn)在服用第一劑達(dá)菲之后，有的出現(xiàn)在服用第二劑之后。此外，還出現(xiàn)了一個(gè)“延遲”病例，在服用完整個(gè)療程的達(dá)菲之后才發(fā)生，病程持續(xù)了約兩個(gè)星期。在7例突然發(fā)作的病例中，2例意外死亡，大致歸因于非自殺性異常行為；3例在睡眠期間突然死亡；另外2例有生命危險(xiǎn)，但并未致命。不難理解，這些病例在日本及其他國家和地區(qū)引起很大擔(dān)憂，各種令人恐慌的報(bào)道充斥著媒體的頭條新聞。各國政府，當(dāng)然還有羅氏，除了回應(yīng)公眾日益增長的猜測和焦慮外，別無選擇。

政府回應(yīng)：添加額外警示

確保藥物的安全性這樣的事情，人們主要還是指望政府。隨著公眾的注意力轉(zhuǎn)向這些令人震驚的病例，日本厚生勞動(dòng)省也開始更系統(tǒng)地展開調(diào)查。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從2001（奧司他韋開始在日本上市）到2007年5月底，共報(bào)告了1377例不良反應(yīng)，其中567例被認(rèn)為是嚴(yán)重的神經(jīng)精神病例，211例表現(xiàn)為行為異常。在厚生勞動(dòng)省報(bào)告的71例死亡病例中，有8 例是異常行為導(dǎo)致的意外死亡。然而，更系統(tǒng)地調(diào)查所有這些病例是困難的，因?yàn)槿毡井?dāng)時(shí)沒有信息系統(tǒng)追蹤全國范圍內(nèi)藥物的使用情況。盡管索賠材料集中收集起來了，但都是紙質(zhì)的，因此不適合計(jì)算機(jī)分析。

日本以外的其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)同樣認(rèn)為有必要展開進(jìn)一步的調(diào)查。在美國，F(xiàn)DA從2005年開始調(diào)查達(dá)菲可能存在的神經(jīng)精神副作用。這類病例報(bào)告絕大多數(shù)出自日本，這讓FDA大為疑惑。由于日本的推薦劑量與美國和歐洲的相似，人們就會(huì)認(rèn)為，此類病例應(yīng)當(dāng)均勻分布于所有使用該藥的國家。盡管日本是迄今為止最大的達(dá)菲消費(fèi)國，但如果達(dá)菲的使用與這種副作用之間存在因果關(guān)系，那么其他國家應(yīng)該也會(huì)有比例相當(dāng)?shù)拇祟惒±龍?bào)告，而現(xiàn)實(shí)卻并不是這樣的。

FDA探討了幾種可能的假設(shè)：或許日本患者藥物的代謝方式不同，或許他們體內(nèi)的藥物含量更高。但FDA在這兩個(gè)方面都沒有找到任何證據(jù)。不僅如此，F(xiàn)DA也承認(rèn)，有證據(jù)表明感染流感但沒有接受達(dá)菲治療的患者也出現(xiàn)了神經(jīng)精神不良事件：

從20世紀(jì)90年代中期開始，兒科學(xué)文獻(xiàn)中已有許多描述流感相關(guān)腦炎（大腦炎癥）或腦病綜合征的報(bào)告。這些報(bào)告主要出自日本，那里的兒科醫(yī)生作了這樣的描述：急性發(fā)熱患者伴隨抽搐和意識水平改變，并在流感癥狀出現(xiàn)后的幾天內(nèi)逐漸進(jìn)入昏迷狀態(tài)。這種綜合征通常導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥。這些報(bào)告促使日本在全國范圍內(nèi)開展流感相關(guān)腦病監(jiān)測。另外，在達(dá)菲被批準(zhǔn)用于治療流感之前，日本已經(jīng)對這種綜合征進(jìn)行了描述，并開展了監(jiān)測。

基于2005年的審議，F(xiàn)DA認(rèn)為“我們不能得出達(dá)菲與報(bào)告的兒童死亡病例之間存在因果關(guān)系的結(jié)論”。

盡管如此，F(xiàn)DA仍然十分關(guān)注這些病例，于2006年要求羅氏修改藥品標(biāo)簽，將譫妄、幻覺和其他相關(guān)行為等可能副作用列入其中。此外，幾年后，南方藥品不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)（Southern Network on Adverse Reactions）對FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（2005-2010年）進(jìn)行的獨(dú)立分析發(fā)現(xiàn)，在美國19歲及以下人群中，“一旦不控制奧司他韋在美國的低處方率，美國所報(bào)告的奧司他韋相關(guān)神經(jīng)精神不良事件（NPAEs）的發(fā)生率與日本的不相上下”。這一發(fā)現(xiàn)讓人意識到不是只有日本才存在使用達(dá)菲發(fā)生不良反應(yīng)問題。此后，F(xiàn)DA更新了達(dá)菲標(biāo)簽，EMA 亦然。

一直處于風(fēng)口浪尖的日本當(dāng)局決定發(fā)布自己的警示。2007年2月底，他們提醒醫(yī)生不要給10-19歲的青少年開奧司他韋。日本在2005-2006年冬季進(jìn)行的一項(xiàng)研究似乎首先排除了藥物本身的因素，該研究當(dāng)時(shí)追蹤了2846名兒童。研究人員得出結(jié)論：服用達(dá)菲與不服用達(dá)菲的兒童之間，異常行為的發(fā)生率沒有顯著差異。這項(xiàng)研究由橫濱城市大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)研究科的兒科醫(yī)生橫田順平（Shunpei Yokota）主持。但是，人們一直擔(dān)心該研究存在缺陷，橫田順平本人也承認(rèn)這種擔(dān)心不無道理。問題最終懸而未決。

為了徹底地解決這個(gè)問題，橫田順平和他的團(tuán)隊(duì)開展了第二項(xiàng)研究，在接下來的2006-2007年冬季，研究納入了大約10000人，年齡介于10至18歲。然而，第二項(xiàng)研究很快引發(fā)了公眾爭議。據(jù)透露，該研究小組兩名成員（包括橫田順平本人）的兒科研究和教學(xué)，曾接受過日本中外制藥株式會(huì)社經(jīng)費(fèi)資助。據(jù)報(bào)道，在2001-2006 年期間，橫田共獲得了1000萬日元的資助（當(dāng)時(shí)約值8. 5萬美元），而森島恒男（Tsuneo Morishima）在2005年，則獲得了200萬日元的經(jīng)費(fèi)資助。日本中外制藥株式會(huì)社不僅僅是一家制藥公司，也是羅氏的日本子公司，還是達(dá)菲在日本的主要經(jīng)銷商，這就是問題所在。因此，這種經(jīng)濟(jì)上的糾葛引發(fā)了人們對研究獨(dú)立性和可能存在的利益沖突的擔(dān)憂。

在資助明細(xì)浮出水面后，橫田順平被大阪市立市大學(xué)廣田佳夫（Yoshio Hirota）教授取代。一項(xiàng)中期分析報(bào)告稱，總體來說，神經(jīng)精神異常癥狀與奧司他韋之間沒有關(guān)聯(lián)（Hirota，2008）。然而，這一結(jié)果很快受到了其他研究人員的質(zhì)疑，包括濱六郎。在這項(xiàng)研究結(jié)題報(bào)告完成之前，日本當(dāng)局決定限制這種藥物的使用。一名14歲男孩和一名14歲女孩在2007年服用奧司他韋后跳樓身亡，繼媒體報(bào)道這兩起死亡事件后，日本當(dāng)局決定在包裝上加入不要給10歲至19歲的人群服用該藥物的警示。出于政治原因，日本政府最終別無選擇，只能對公眾的擔(dān)憂做出回應(yīng)，包括開展進(jìn)一步的科學(xué)研究，要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)更深入地調(diào)查這一問題，并最終發(fā)出額外警示。

羅氏贊助的研究：管控商業(yè)影響

反過來，羅氏將如何應(yīng)對這些敏感問題？作為達(dá)菲的制造商，公司現(xiàn)在也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。公眾對達(dá)菲潛在更嚴(yán)重副作用的猜測可能會(huì)對公司財(cái)務(wù)產(chǎn)生影響，對此，羅氏不能掉以輕心。畢竟，產(chǎn)品更嚴(yán)重副作用的可能性哪怕只有一點(diǎn)點(diǎn)，也可能給公司帶來重大的商業(yè)損失，甚至造成破壞性的打擊。在這種情況下，對副作用的擔(dān)憂也有可能削弱政府對達(dá)菲儲備的信心。如果這種因果關(guān)系存在并得以證實(shí)，可能會(huì)給正在進(jìn)行的達(dá)菲儲備和流感大流行防備計(jì)劃帶來重大打擊。因此，羅氏也別無選擇，只能回應(yīng)公眾的猜測。

羅氏主要的反駁觀點(diǎn)是，這些事件可能不是由達(dá)菲引起的，而更像是由流感本身引起的。羅氏仔細(xì)研究了自己的達(dá)菲臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，提出了這一論點(diǎn)。羅氏還研究了達(dá)菲上市后所有自發(fā)事件的報(bào)道，甚至從美國和英國的醫(yī)療保險(xiǎn)索賠資料以及醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中，廣泛地收集流行病學(xué)數(shù)據(jù)。該公司的分析結(jié)論是， “數(shù)據(jù)有力地說明了NPAEs更可能是由疾病本身引起，而不是由奧司他韋引起的，這與英國全科醫(yī)療研究數(shù)據(jù)庫（General Practice Research Database，簡稱GPRD）的醫(yī)療記錄分析結(jié)果一致，顯示流感患者發(fā)生NPAEs的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于一般人群”。這項(xiàng)研究還指出，已有報(bào)道顯示，中國臺灣地區(qū)和日本的流感患兒在沒有服用奧司他韋的情況下或在服用奧司他韋之前也出現(xiàn)了此類不良反應(yīng)。羅氏后來發(fā)表了更多的研究結(jié)果，這些研究著眼于奧司他韋的使用與神經(jīng)精神不良事件之間的關(guān)聯(lián)，使用的信息來自一個(gè)大型美國醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫，結(jié)果兩者之間確實(shí)沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。

據(jù)曾在羅氏從事達(dá)菲工作的佩內(nèi)洛普·沃德說，這樣的問題也會(huì)帶來更廣泛的數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)。她認(rèn)為，當(dāng)發(fā)病的概率為10000∶1或更小時(shí)，要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，而實(shí)驗(yàn)組和對照組均需要數(shù)十萬的參與者。有沒有神經(jīng)精神不良“易感人群”？在她看來，在沒有真憑實(shí)據(jù)之前，任何人，包括羅氏，都不能斷然下結(jié)論。因此，解決辦法是在產(chǎn)品標(biāo)簽上加上警示（Ward，2015）。當(dāng)前此類藥物效果的評估技術(shù)還有局限性，因此這很快演變成了一個(gè)認(rèn)知局限性的問題。

也有人認(rèn)為，羅氏贊助的研究敏感性不夠，無法捕捉到試驗(yàn)結(jié)果，只有非常仔細(xì)的前瞻性和周期性的研究才能發(fā)現(xiàn)這種差異。2014年，Cochrane協(xié)作組的一篇系統(tǒng)評價(jià)列舉了羅氏研究沒能發(fā)現(xiàn)達(dá)菲與神經(jīng)精神不良事件關(guān)聯(lián)性的一些其他可能原因。該系統(tǒng)評價(jià)的作者進(jìn)一步指出，日本開展的前瞻性研究表明，在針對療效進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)時(shí)，采用大樣本及具有前瞻性和意向性的數(shù)據(jù)可能是必要的。然而，即使是站在這類問題研究前沿的學(xué)者也承認(rèn)， “關(guān)于奧司他韋的使用與包括猝死和異常行為在內(nèi)的嚴(yán)重神經(jīng)精神不良事件之間的因果關(guān)系，大家各執(zhí)一詞”。

根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)索賠資料來評估或判定奧司他韋的安全性，不在這本書的討論范疇。然而，就本研究而言，真正重要的是，在各國政府正在建立流感大流行藥物儲備的背景下，達(dá)菲的有害副作用問題再次迅速引發(fā)了緊張局勢和爭議。正如Cochrane 協(xié)作組系統(tǒng)評價(jià)的作者們所言，在這種情況下，即使有害副作用出現(xiàn)的概率很小，也不能置若罔聞，因?yàn)椤鞍凑樟鞲写罅餍袃溆?jì)劃，奧司他韋將被分發(fā)給廣大無癥狀民眾”。因此，對于MCM 產(chǎn)品來說，產(chǎn)品與更有害副作用之間哪怕有一絲一毫的關(guān)聯(lián)，也是一個(gè)特別重要和敏感的問題。這也意味著羅氏作為該藥的生產(chǎn)商，除了回應(yīng)，別無選擇。羅氏的做法主要是開展自我研究，以及對監(jiān)管機(jī)構(gòu)追加其他相關(guān)數(shù)據(jù)的要求作出回應(yīng)。

雖然這些爭議對監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公司都提出了新挑戰(zhàn)，在整個(gè)事件中，遭受打擊最大的無疑是死者的家庭——到頭來，落得一個(gè)孩子離世、痛失家人的境遇。這些家庭想知道親人的離去是否和該藥物有關(guān)。在忍受喪失家庭成員之痛的同時(shí)，一些親屬還希望弄清楚監(jiān)管機(jī)構(gòu)或者制藥公司是否會(huì)提供經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。日本確實(shí)有此類問題的賠償制度，資金是由制藥公司提供。然而，根據(jù)濱六郎的說法，沒有一個(gè)日本家庭得到了任何賠償，因?yàn)橄嚓P(guān)公司“從來沒有承認(rèn)達(dá)菲和神經(jīng)精神異常癥狀、猝死以及行為異常導(dǎo)致的死亡之間有因果關(guān)系”。此后，在日本以外的其他國家也出現(xiàn)了類似的賠償要求。例如，在美國，專門從事傷害索賠的律師事務(wù)所現(xiàn)在正積極將孩子服用達(dá)菲后出現(xiàn)副作用的家庭列為業(yè)務(wù)對象。

這種索賠在多個(gè)國家出現(xiàn)，表明藥物的潛在有害副作用最終是與經(jīng)濟(jì)和法律責(zé)任等層面的問題聯(lián)系在一起的。不僅僅是達(dá)菲，但凡涉及MCM產(chǎn)品，責(zé)任問題就變得尤為重要，因?yàn)樵谖C(jī)期間，新的MCM產(chǎn)品可能會(huì)在短時(shí)間內(nèi)大規(guī)模應(yīng)用于大量人群中，就像2009-2010年H1N1流感大流行期間大量使用達(dá)菲一樣。如果有害副作用突然出現(xiàn)，會(huì)是怎樣的情景？誰對此負(fù)責(zé)？政府、公司，還是那些參與藥物管理的人？最終誰會(huì)為此買單？甚至，會(huì)受到刑事指控嗎？

MCM產(chǎn)品的有害副作用及責(zé)任

當(dāng)然，所有藥物的上市都必須考慮其潛在有害副作用。然而，就MCM產(chǎn)品而言，這個(gè)問題尤為突出，因?yàn)楣荆ê捅O(jiān)管者）需要通過臨床試驗(yàn)來對藥物的安全性進(jìn)行綜合評價(jià)。我們看到，開展臨床試驗(yàn)并非易事，為應(yīng)對健康安全威脅，政府又期待開發(fā)出新的MCM產(chǎn)品。這些產(chǎn)品所應(yīng)對的疾病可能不是自然條件下產(chǎn)生的，可能病例極少，或者可能非常危險(xiǎn)，甚至致命。在這種情況下，如果采用適用于普通藥物的常規(guī)的方式來設(shè)計(jì)和實(shí)施大規(guī)模臨床試驗(yàn)，且要獲取其安全性和有效性的有效信息，這很難做到（如果可能的話）。簡而言之，對于MCM產(chǎn)品而言，有害副作用的出現(xiàn)可能存在更大的不確定性。

從商業(yè)角度來看，這種高度的不確定性只會(huì)增加新MCM產(chǎn)品開發(fā)的經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)。如果在健康安全威脅出現(xiàn)之前無法進(jìn)行恰當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)，公司又如何有效避免之后可能出現(xiàn)的代價(jià)高昂的官司呢？達(dá)菲的經(jīng)歷顯示，那些服用了MCM產(chǎn)品并認(rèn)為自己因此受到傷害的人將尋求經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。對于任何一家公司來說，這可能帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和法律風(fēng)險(xiǎn)。特別是如果產(chǎn)品被大量地分發(fā)給廣大民眾，那么風(fēng)險(xiǎn)就更大。

面臨風(fēng)險(xiǎn)的還不僅僅是制藥公司。MCM產(chǎn)品的使用也涉及許多其他群體，如政府機(jī)構(gòu)、公共衛(wèi)生部門、醫(yī)務(wù)人員、衛(wèi)生保健工作者等等。如果這些人直接參與到一種最終對人們造成嚴(yán)重傷害的產(chǎn)品使用中，那么他們就都可能面臨被訴訟的風(fēng)險(xiǎn)。除非有一個(gè)明確的法律框架來處理MCM產(chǎn)品使用中的傷害問題，否則制藥公司和藥物使用所涉及的許多其他工作人員就不敢再涉足MCM產(chǎn)品相關(guān)領(lǐng)域了。因此，一些政府已經(jīng)開始專門針對MCM產(chǎn)品的管理調(diào)整法律框架。

PREP Act：對制藥公司開展新的法律保護(hù)

美國在這一領(lǐng)域特別積極主動(dòng)，已經(jīng)推行了三項(xiàng)關(guān)鍵改革。首先，美國政府通過了新的立法來處理潛在的訴訟問題。2005年頒布的PREP Act（即《公共準(zhǔn)備和應(yīng)急準(zhǔn)備法案》），為制藥公司引入了在突發(fā)公共衛(wèi)生緊急事件中，為此類訴訟提供新的法律保護(hù)的可能性。該法案的另一目標(biāo)是，解決MCM產(chǎn)品眾多參與人員（例如醫(yī)療保健人員、公共衛(wèi)生專業(yè)人員、公私合作部門工作人員以及參與MCM產(chǎn)品分發(fā)和部署的其他人員）擔(dān)心的責(zé)任問題。因此PREP Act明確規(guī)定，HHS部長有權(quán)發(fā)表聲明，免除這些人員的侵權(quán)責(zé)任。

侵權(quán)是一個(gè)法律概念，指遭受損害的人可以提起訴訟，從造成損害或傷害一方獲得賠償。PREP Act的條款旨在涵蓋緊急情況下與MCM產(chǎn)品使用相關(guān)的索賠，并保護(hù)“參與研發(fā)、制造、測試、分發(fā)、管理和使用MCM產(chǎn)品的實(shí)體與個(gè)人”。因此，法律保護(hù)延伸到廣泛參與MCM產(chǎn)品管理的利益相關(guān)者，包括制藥公司。以PREP Act為依據(jù)的法律保護(hù)從正式發(fā)表聲明之日啟動(dòng)。

PREP Act涵蓋的傷害和損失范圍很廣，包括死亡，身體、精神或情感的傷害，疾病，殘疾以及財(cái)產(chǎn)損失或損害。然而，侵權(quán)保護(hù)也是有限的，該法不對任何蓄意的行為失當(dāng)所造成的死亡或嚴(yán)重傷害提供保護(hù)。在美國，用戶即使是在產(chǎn)品發(fā)表聲明后使用，如果可以證明制藥公司有故意的不當(dāng)行為，比如捏造數(shù)據(jù)、故意隱瞞信息等，仍然可以提起訴訟。關(guān)鍵是，不會(huì)對聲明進(jìn)行司法審查，這主要是為了保護(hù)部長發(fā)布此類聲明的權(quán)威性以及防止因訴訟造成延誤）。另外，需要牢記的是，所有這些保護(hù)只與美國法律有關(guān)，在其他國家尚有一系列更廣泛的潛在訴訟問題亟待解決。

這種對新MCM產(chǎn)品實(shí)行侵權(quán)保護(hù)的新機(jī)制，已被多次援引到多樁案例中，包括急性輻射綜合征（acute radiation syndrome，簡稱ARS）、炭疽、肉毒桿菌病、流感大流行和天花。達(dá)菲就是該聲明明確覆蓋的MCM產(chǎn)品之一。根據(jù)羅氏一位高級管理人員當(dāng)時(shí)的說法，這些規(guī)定對于開展出于防備流感大流行目的的抗病毒藥物儲備至關(guān)重要：“我們認(rèn)為，最近（2005年）頒布的PREP Act中的保護(hù)條款，應(yīng)該能解決我們開展大流行儲備過程中，關(guān)于達(dá)菲供應(yīng)責(zé)任方面問題的重大關(guān)切……因此，除了其他合同保護(hù)措施外，我們將要求HHS部長將達(dá)菲納入所有對大流行MCM產(chǎn)品實(shí)施責(zé)任免除的聲明中?！币?yàn)槭窡o前例的患者人數(shù)、更高的藥物劑量和更長的用藥時(shí)間以及急劇減少的醫(yī)生指導(dǎo)，都是公司需要考慮的關(guān)鍵因素。

對新MCM產(chǎn)品制造商（以及更廣泛的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)工作者）的特別法律保護(hù)，標(biāo)志著美國政府已經(jīng)進(jìn)行了第一次關(guān)鍵的法律調(diào)整，以確保制藥公司愿意跟政府進(jìn)行更多合作，生產(chǎn)和儲備像達(dá)菲這樣的MCM產(chǎn)品。本質(zhì)上，他們是在利用國家權(quán)力，對此類產(chǎn)品造成的潛在危害給予豁免，使其免于訴訟。相比之下，在歐洲，這種處理MCM產(chǎn)品相關(guān)責(zé)任問題的集中程序尚不存在，這在很大程度上仍將是歐盟各成員國的立法問題。也就是說，索賠訴訟并不是緊急情況下使用MCM產(chǎn)品需要解決的唯一法律問題，還有許多可能出現(xiàn)的其他復(fù)雜法律問題有待解決。

緊急使用授權(quán)：使用未經(jīng)批準(zhǔn)藥物的新途徑

第二個(gè)法律難題在實(shí)際緊急情況下很容易出現(xiàn)，那就是政府可能希望推出尚未獲得正式的官方監(jiān)管批準(zhǔn)的新MCM產(chǎn)品，因?yàn)樗灰暈槭乾F(xiàn)有可用的最佳（或唯一）藥物。然而，這樣做是違法的。這種法律的不確定性可能會(huì)妨礙政府在緊急情況下使用MCM產(chǎn)品。

第三個(gè)密切相關(guān)的難題是法律上的模棱兩可。比如為了應(yīng)對剛剛出現(xiàn)的新威脅，政府想將一種已獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的MCM產(chǎn)品用于一種未經(jīng)批準(zhǔn)的新用途。既然未經(jīng)批準(zhǔn)，這樣做同樣是非法的。在2009年H1N1流感大流行期間，當(dāng)美國政府想要使用達(dá)菲時(shí)，恰恰遇到了這種情況。嚴(yán)格地說，當(dāng)時(shí)在美國，達(dá)菲并沒有獲得用于流感大流行的監(jiān)管批準(zhǔn)，只獲批用于季節(jié)性流感。這就涉及一個(gè)難題，即是否可以合法地將其提供給民眾用于流感大流行？如果這些使用了達(dá)菲的民眾將來意外地出現(xiàn)副作用，就增加了羅氏所要面對的法律風(fēng)險(xiǎn)。

為了解決這兩個(gè)密切相關(guān)的法律問題，美國政府還推出了另一項(xiàng)新的法律程序。這一新程序使政府在某些緊急情況下部署MCM產(chǎn)品合法化，即使這些藥物尚未得到批準(zhǔn)。它還允許政府合法地將藥物用于不同于最初批準(zhǔn)的用途和適應(yīng)證。這一新機(jī)制被稱為“緊急使用授權(quán)”（Emergency Use Authorization，簡稱EUA），建立于2004年，是《生物恐怖防疫計(jì)劃法案》（Project Bioshield Act）的一部分。從形式上講，EUA是“由美國FDA簽發(fā)的一種授權(quán)，在公共安全或美國軍隊(duì)安全或國家安全受到威脅的緊急狀態(tài)下，授權(quán)使用未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品或?qū)⑴鷾?zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品用于有別于批準(zhǔn)用途的其他方面”。

這項(xiàng)新程序使政府規(guī)劃者在應(yīng)對突發(fā)衛(wèi)生事件方面有了更大的用藥靈活性。HHS總法律顧問辦公室的蘇珊·謝爾曼（Susan Sherman）認(rèn)為，“從法律角度來看，在很大程度上，EUA幫助我們解決了所有這些難題。你可以更改標(biāo)簽；你可以更改信息；你可以改變劑量；你可以把它用于那些沒有被批準(zhǔn)的用藥人群”。以達(dá)菲為例，免責(zé)聲明使其能夠用于治療和預(yù)防1歲以下兒童的流感，可以在出現(xiàn)癥狀后使用，可以在沒有FDA要求的處方標(biāo)簽的情況下分發(fā)，或在有效期之后依然可以使用。

從程序上講，是否進(jìn)入緊急情態(tài)可以由衛(wèi)生部門或安全部門決斷，具體來說就是由HHS、國土安全部或國防部判斷。宣布的緊急狀態(tài)可以是軍事的、國內(nèi)的或公共衛(wèi)生方面的，但應(yīng)該都是對國家安全產(chǎn)生影響或具有重大潛在影響的情況。該政策涵蓋的物品包括化學(xué)物品、生物試劑、放射性物質(zhì)或核材料等。然而，EUA是不能輕率啟動(dòng)的。在做出使用決定前，HHS部長必須首先權(quán)衡對策所針對的物品是否滿足以下幾個(gè)條件：能引發(fā)危及生命的重大疾?。荒茏C明在疾病檢測、治療或預(yù)防方面的有效性；已知的和潛在的利益大于其已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)；沒有適當(dāng)?shù)囊勋@批的可用手段；滿足法規(guī)中規(guī)定的任何其他標(biāo)準(zhǔn)。在這一過程中，F(xiàn)DA作為政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角色也沒有完全消失，因?yàn)槿匀挥蒄DA來審查EUA請求，然后由FDA專員頒發(fā)正式授權(quán)書。

最近，授權(quán)機(jī)制通過的2013年《大流行和全風(fēng)險(xiǎn)防范與再授權(quán)法案》（Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act）得以進(jìn)一步調(diào)整。該法案在早期授權(quán)程序的基礎(chǔ)上，至少在兩個(gè)方面顯著擴(kuò)大了授權(quán)范圍。首先，它允許HHS部長在確定存在重大公共衛(wèi)生緊急狀況的可能性后簽署EUA。換言之，不需要等到疫情已經(jīng)發(fā)生再簽署EUA?，F(xiàn)在如果預(yù)測到緊急情況可能迫在眉睫，授權(quán)程序可以更早啟動(dòng)，這種情況可能是疫情已經(jīng)在世界其他地方發(fā)生，而且有很大可能蔓延到美國。其次，無論是否存在現(xiàn)實(shí)的緊急情況或潛在緊急情況，部長現(xiàn)在還可以依據(jù)“生物盾牌”計(jì)劃向所有MCM產(chǎn)品發(fā)布EUA。如此一來，在緊急情況下，將MCM產(chǎn)品用于不同于最初批準(zhǔn)的用途，甚至使用尚未獲得任何批準(zhǔn)的MCM產(chǎn)品，就變得合法化了。

與PREP Act一樣，這一新程序已被美國政府多次啟動(dòng)。該程序應(yīng)美國國防部的要求于2005年首次用于應(yīng)對吸入性炭疽病。隨后，在2008年它被啟動(dòng)用于處理抗生素急救包。在2009年甲型H1N1大流行期間，為使用達(dá)菲（以及瑞樂沙）也啟用了這個(gè)新程序。近年來，EUA也應(yīng)用于應(yīng)對H7N9流感、中東呼吸綜合征、腸道病毒D68、埃博拉病毒和寨卡病毒。這些新法律法規(guī)的出臺和應(yīng)用使得美國政府在解決MCM產(chǎn)品相關(guān)的法律問題和責(zé)任問題方面走在了世界最前沿。

其他國家政府也在尋求出臺類似的程序。過去十年中，歐盟委員會(huì)花了大量時(shí)間發(fā)展自己的健康安全框架，重點(diǎn)是預(yù)防、防備和應(yīng)對威脅。2013年達(dá)成的一項(xiàng)關(guān)于加強(qiáng)歐盟衛(wèi)生安全的新協(xié)議規(guī)定，“在公共衛(wèi)生緊急情況下，歐盟委員會(huì)可以給藥品發(fā)放有條件的銷售授權(quán)”，“這將加速緊急情況下醫(yī)藥產(chǎn)品或疫苗的市場銷售”。出于職責(zé)，在緊急情況下，即便信息不夠充分，也可以授予有條件的營銷授權(quán)。此外，在亞洲，日本早在2001年就出臺了“快速審查反恐措施”。這項(xiàng)措施將允許針對生物恐怖威脅的MCM產(chǎn)品獲得臨時(shí)許可。除了美國，世界各地的一些政府也在對管理MCM產(chǎn)品的法律框架作類似的調(diào)整，并暫停一些適合于常規(guī)情況的法律要求，以便能夠更好地管控緊急狀況。

圍繞MCM產(chǎn)品的挑戰(zhàn)，并不是產(chǎn)品開發(fā)成功就停止了，也不是產(chǎn)品被政府采購就結(jié)束了。在緊急情況下，一旦將MCM產(chǎn)品實(shí)際施用于民眾，還會(huì)帶來更多部署方面的挑戰(zhàn)，包括其潛在的危害和有害副作用。由于MCM產(chǎn)品針對的許多病原體是很罕見且危險(xiǎn)的，因此公司難以進(jìn)行嚴(yán)格意義上的大規(guī)模人體臨床試驗(yàn)，而這使得MCM產(chǎn)品的潛在有害副作用是否存在、副作用大小和嚴(yán)重程度等問題，都具有更大的不確定性。

而且，這種產(chǎn)品在短時(shí)間內(nèi)突然應(yīng)用于大量人群，會(huì)帶來非?，F(xiàn)實(shí)的問題。比如，當(dāng)一種MCM產(chǎn)品被施用于100000人時(shí)，即使有害副作用的發(fā)生概率是千分之一，仍然會(huì)有大量的病例出現(xiàn)。悲觀一點(diǎn)講，只有在緊急情況下更大規(guī)模地實(shí)際施用新MCM產(chǎn)品時(shí)，其罕見但可能更有害的副作用才會(huì)表現(xiàn)出來。如果發(fā)生這種情況，人民將遭受痛苦，公司和公共衛(wèi)生部門可能面臨巨大的責(zé)任，并失去公眾信任。

這就是為什么處理與有害副作用相關(guān)的法律和責(zé)任問題成為圍繞MCM產(chǎn)品的第九大挑戰(zhàn)。這個(gè)挑戰(zhàn)再次將各國政府置于一個(gè)特別艱難的境地：一方面，民眾希望政府行使其監(jiān)管權(quán)力，確保他們所使用的任何MCM產(chǎn)品都是安全的（而且確實(shí)是有效的）；另一方面，政府鼓勵(lì)商業(yè)開發(fā)新MCM產(chǎn)品的時(shí)候，也需要顧及開發(fā)和生產(chǎn)這些產(chǎn)品的制藥公司的需求。他們需要牢記，在危機(jī)中突然出現(xiàn)這些有害副作用，可能會(huì)帶來大量的法律和經(jīng)濟(jì)問題，使制藥公司對MCM產(chǎn)品望而卻步。換言之，各國政府必須在制藥公司的顧慮與本國人民的安全和福祉之間取得平衡。

政府是有能力去解決這些問題的。事實(shí)上，我們已經(jīng)看到，針對MCM產(chǎn)品，他們可以通過增加法律靈活性和引入新的法律工具來做到這一點(diǎn)。不過，這本身也帶來了新的疑問。隨著各國政府對新MCM產(chǎn)品的投入越來越大，政府的建議和誘導(dǎo)能否做到不偏不倚，是關(guān)乎政府公信力的問題。本章開頭我們談到的那個(gè)在日本去世的男孩康平就是一個(gè)最好的例子。當(dāng)康平的母親被問及如何看待日本的達(dá)菲問題時(shí)，她說：“日本政府購置并儲備了大量用于流感大流行的達(dá)菲。因?yàn)檎呷绱?，他們并不想承認(rèn)康平的死亡和達(dá)菲有關(guān)?！彼脑捳Z顯示出，政府為流感大流行防備而投入巨資儲備達(dá)菲，反而使她對政府徹底失去了信任。

（本文摘自斯蒂芬· 阿爾伯著《達(dá)菲的故事》，吳詩怡，尹俊波譯，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社。澎湃新聞經(jīng)授權(quán)發(fā)布，原文注釋從略，現(xiàn)標(biāo)題為編者所擬。）