2024年6月，32歲的肺結(jié)核患者小北再次住院。穿刺檢查后，醫(yī)生意識到，他的結(jié)核病應(yīng)是耐多藥結(jié)核。即，結(jié)核菌對最常用的藥物產(chǎn)生了抗性，治療成效不佳。

“今年1月，我就做過耐藥檢測，但因為CT上看不出病情加重的癥狀，醫(yī)生沒有要求我換藥。”小北回憶道，“現(xiàn)在只能改用二線藥物。每個月光是檢查費和藥費，至少得準(zhǔn)備3000元?！?/p>

從去年新冠后的肺積水、患上結(jié)核病，再到今年確診耐多藥結(jié)核，他的健康問題，一盞接一盞亮起紅燈。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2024年全球結(jié)核病報告》顯示，全球結(jié)核病發(fā)病率已連續(xù)四年上升。2023年，因結(jié)核病死亡的人數(shù)達到125萬，超過新冠（32萬）與艾滋?。?3萬），使結(jié)核病重新成為“全球最致命的傳染病”。

漫長戰(zhàn)役中，耐藥性結(jié)核病正在成為棘手難題。11月28日，國家疾控局等部門聯(lián)合發(fā)布《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》，特別強調(diào)耐藥防治工作，將結(jié)核病耐藥發(fā)現(xiàn)關(guān)口前移。[1]

不見硝煙的戰(zhàn)爭中，誰是最脆弱的人群？新的防治工具包如何部署？隨著耐藥結(jié)核病例的持續(xù)增長，以上問題亟待破解。

| 耐藥結(jié)核病抬頭

結(jié)核病，發(fā)病集中在肺部，即稱為肺結(jié)核。結(jié)核桿菌可通過空氣傳播。患者咳嗽或打噴嚏時，細(xì)菌散布，健康人吸入后就可能感染。

結(jié)核病藏匿人類社會百年，當(dāng)前已可治愈。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案下，初治結(jié)核病患者只需要堅持6個月的藥物治療，就有很大機會康復(fù)。但在抗生素的反復(fù)使用中，結(jié)核桿菌正在進化，變得越來越“頑固”。

這就是耐藥結(jié)核病，全球公共衛(wèi)生的“頑疾”。

具體來說，“耐藥”特性何以產(chǎn)生？

從下圖可以看到演變過程：最初，肺部主要存在對藥物敏感的結(jié)核桿菌（藍色），亦有少量攜帶耐藥基因的菌株（紅色）。治療過程中，敏感的細(xì)菌被殺死，耐藥菌株卻存活下來并不斷繁殖。最終，耐藥菌株占據(jù)主導(dǎo)，患者的結(jié)核病也就演變成了獲得性耐藥結(jié)核。

耐藥菌株也具有傳染性。一旦被傳染，新的患者從一開始就會患上耐藥性結(jié)核病，即使此前從未使用過抗結(jié)核藥物。

近二十年，中國耐藥結(jié)核病例總體呈上升趨勢。新冠疫情后，人口流動減少，病例有所下跌，但又在2023年抬頭。全球情況，也是如此。

不過，確診數(shù)字與實際病人規(guī)模仍有差距。2023年，世衛(wèi)組織預(yù)計全球新發(fā)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核?。∕DR/RR-TB）病例數(shù)約為40萬例，但實際診斷數(shù)字為18萬6000余人。

世界衛(wèi)生組織駐華代表處官員陳仲丹在公開活動中透露數(shù)據(jù)：2023年在估計的中國結(jié)核病患者中，有將近20萬人未被發(fā)現(xiàn)或報告。[2]其中，耐藥結(jié)核診斷更難，預(yù)計誤差率會更大。

耐藥結(jié)核病，關(guān)乎生命，也是一場持久的經(jīng)濟消耗戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，82%的耐藥性結(jié)核病患者面臨著“災(zāi)難”性（即花費超20%以上年收入）支出，遠高于普通結(jié)核病人的49%。[3]一些患者因無力承擔(dān)高額醫(yī)療費用，不得不中斷治療，這反過來又加劇了耐藥性的產(chǎn)生。

因為，耐藥結(jié)核更難治。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在2021年的公開演講中指出：“截至2019年數(shù)據(jù)，在接受治療的耐藥結(jié)核患者中，治療成功率僅有52%?！盵4]

那么，中國的耐藥結(jié)核患者，對哪些藥物耐藥？

一項覆蓋超過18.7萬名中國結(jié)核病患者的系統(tǒng)研究揭示，超過半數(shù)（56.8%）的結(jié)核患者對至少一種藥物耐藥。其中，最常見的是對一線藥物異煙肼（INH）的耐藥，比例達到18.2%；其次是利福平（RIF），耐藥率為10.5%。

“其中，有6.9%的患者已經(jīng)發(fā)展為耐多藥結(jié)核病，同時對異煙肼和利福平這兩種核心藥物都產(chǎn)生了耐藥性，這超過了以往預(yù)估，并高于全球平均水平的3.5%。”研究者在文中寫道。

其他藥物的耐藥情況也不容樂觀：鏈霉素的耐藥率達到17.1%，其他單藥耐藥率也在15.2%左右。同時，存在0.9%的患者演變?yōu)閺V泛耐藥結(jié)核病，即幾乎對所有常用的抗結(jié)核藥物，都失去了療效敏感性。

如此比例的耐藥性，絕大多數(shù)源于菌株在人際傳播中的擴散。

一項追蹤上海市松江區(qū)與四川省武勝縣農(nóng)村地區(qū)的長期研究顯示，在確認(rèn)為耐藥的病例中，源于人傳人（而不是源于自身服藥獲得）的占比不斷攀升。松江區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，比例從2011-2015年的74.7%上升至2016-2020年的94.6%。

相較之下，農(nóng)村地區(qū)的變化相對穩(wěn)定，但比例依然很高。武勝縣的研究數(shù)據(jù)顯示，耐藥結(jié)核源于人傳人感染的比例在75%-86%之間波動。

城鄉(xiāng)差異背后，反映出不同區(qū)域的防控難點。人口密集、流動頻繁的城市，控制傳播鏈更具挑戰(zhàn)性；而在醫(yī)療資源相對匱乏的農(nóng)村地區(qū)，規(guī)范治療的可及性仍然是主要問題——《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》指出，我國仍有約10%的縣（區(qū)）為高流行地區(qū)，防治工作與一線城市相比，并不均衡。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主治醫(yī)師阮巧玲在接受澎湃新聞采訪時表示，結(jié)核病的感染發(fā)病特點為“兩頭高”：一頭是年輕群體，像15歲到30歲人群，社交活動多；另一頭為60歲以上的老年人，免疫力弱而更容易發(fā)病。[5]這分別對應(yīng)了城鄉(xiāng)兩地（耐藥）結(jié)核傳播的局面。

 | 艾滋病人的雙重感染

因此，當(dāng)耐藥結(jié)核傳播抬頭，首當(dāng)其沖的是縣城、鄉(xiāng)鎮(zhèn)的中老年人，他們所獲得的醫(yī)療資源有限，且面臨經(jīng)濟壓力。

中國疾控中心團隊在《1997—2023年全國肺結(jié)核報告發(fā)病流行病學(xué)特征》一文中梳理發(fā)現(xiàn)，1997—2023年全國報告的肺結(jié)核患者中，農(nóng)牧漁民占了61.50%、家務(wù)工作及待業(yè)狀態(tài)占了9.32%，工人占5.89，合計比例超75%。[6]

這些群體易患病，是生活環(huán)境、職業(yè)慣習(xí)、身體素質(zhì)等因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。當(dāng)患上肺結(jié)核，人們的倦怠治療，又會反過來損害其家庭脆弱的經(jīng)濟條件。

而另一類藏于人群的脆弱群體，是百萬規(guī)模的艾滋病毒感染者及艾滋病患者。少有人知的是，由于免疫功能缺陷，HIV（艾滋病毒）感染者及病人接觸結(jié)核桿菌后更易罹患結(jié)核。

“那幾天胸口悶，偶然性地查出結(jié)核來了?！?/p>

24歲的小陳回憶起確診結(jié)核的經(jīng)歷。作為一名艾滋病毒感染者，他在確診后的第7年才開始接受抗病毒治療。而這個決定，來自一次不得不做的全身檢查——為了開始艾滋病治療，醫(yī)院要求進行全面體檢，以避免患者出現(xiàn)耐藥情況。

沒想到，這次檢查揭開了另一個隱患：胸腔積液，肺部感染了結(jié)核桿菌。

由于世界衛(wèi)生組織的報告認(rèn)為，艾滋病毒感染者患結(jié)核病的風(fēng)險是普通人的26-31倍。在2023年全球新發(fā)結(jié)核病例的五大重要影響因素中，HIV感染位列第四位，助長了約61萬例新增結(jié)核病例。其他高危因素還包括營養(yǎng)不良（96萬例）、酗酒（75萬例）、吸煙（70萬例）和糖尿?。?8萬例）。

“同時感染艾滋跟結(jié)核后，因為藥物的副作用，肝臟剛開始并不是特別好，每天也需要很多護肝藥物去降低轉(zhuǎn)氨酶這些指標(biāo)?！毙￡愓f。即便在醫(yī)保報銷了70%的情況下，他在一個月的住院期間加上后續(xù)用藥，總共花費了2萬元-3萬元。

令人擔(dān)憂的，是更高的死亡風(fēng)險。權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表的一項研究顯示，對于成年耐藥結(jié)核病患者而言，如果同時感染了HIV卻未接受抗病毒治療，其30個月內(nèi)的累積死亡率達56%。即便接受了抗病毒治療（ART），死亡率仍達38%，遠高于未感染HIV的結(jié)核病患者（18%）。

用簡明的醫(yī)學(xué)共識解釋原因，就是艾滋病患者體內(nèi)，CD4+T細(xì)胞（一種重要的免疫細(xì)胞）逐漸減少。當(dāng)結(jié)核菌入侵，缺乏足夠“軍隊”的身體難以將結(jié)核菌控制在一個安全范圍，使得結(jié)核菌更容易擴散和繁殖，導(dǎo)致病情迅速惡化。

免疫力低下的情況，在開篇提到的小北身上也有印證。他的另一面身份，也是HIV感染者與防“艾”志愿者，他見證過太多悲劇：“去年我住院時認(rèn)識的一個病友，發(fā)現(xiàn)艾滋的時候已經(jīng)很晚了，當(dāng)時抵抗力很低。后來又發(fā)現(xiàn)是結(jié)核，出院后吃藥吃了一段時間，但最近又住院了，而且很嚴(yán)重，臉上都已經(jīng)潰爛?！?/p>

小北自己的經(jīng)歷，顯示了耐藥結(jié)核疊加艾滋感染的治療復(fù)雜性：2022年9月被確診結(jié)核病后，他開始了常規(guī)治療。2023年1月的耐藥檢測顯示已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性，但由于CT檢查未見明顯惡化，醫(yī)生暫未更換用藥方案。

直到今年5月，他的下半身出現(xiàn)膿腫，經(jīng)穿刺檢查后，醫(yī)生才確認(rèn)這是結(jié)核菌擴散的結(jié)果?！霸瓉碓缭诮衲?月就已經(jīng)確診耐藥了，之前的治療方案其實并不適合我的情況?！毙”蓖嘎?。

及時發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療，是預(yù)防耐藥的關(guān)鍵。但在實際情況中，許多艾滋病患者往往因為種種原因延誤治療?！昂芏嗳耸菦]有檢測艾滋病結(jié)核病意識的。”小北說，“一旦等他發(fā)現(xiàn)的時候，往往已經(jīng)出現(xiàn)了其他病癥，比如去住院才檢查出來。然后，他一下子受不了這樣的打擊，身體就很容易垮下來?！?/p>

也如小陳所說：“如果一確診艾滋，就聽醫(yī)生的建議立馬接受治療，就不會出現(xiàn)這樣的狀況了?！钡F(xiàn)實中，很多患者會像他一樣，因為“僥幸心理”推遲治療，“我還曾通過喝酒來麻痹自己的神經(jīng)”，最終加速了并發(fā)癥的出現(xiàn)。

| 部署新的防治工具包

厄運專找苦命人。脆弱的耐藥結(jié)核患者群體中，及時干預(yù)和規(guī)范治療的重要性不言而喻。但要實現(xiàn)這一點，需要完善的醫(yī)療體系，更需要消除社會歧視，讓患者能夠坦然面對疾病，主動尋求幫助。

因此，一場針對耐藥結(jié)核的戰(zhàn)役，不能僅靠單打獨斗。

2024年11月28日，中國正式啟動新一輪《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2024-2030年）》。規(guī)劃的逐步完善，勾勒出了一個“三方合力”的防治框架：政策引領(lǐng)、技術(shù)支撐與社區(qū)行動需要協(xié)同發(fā)力，共筑防線。

政策層面，規(guī)劃提出要完善監(jiān)測系統(tǒng)，建立短程療法。這與世界衛(wèi)生組織2022-2024年的耐藥結(jié)核新推薦方案不謀而合。監(jiān)測方面，規(guī)劃提出有條件的地區(qū)為縣（區(qū)）級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)配備分子生物學(xué)耐藥檢測設(shè)備，開展耐藥篩查。

療法方面，受推薦的短程治療方案為BPaL/BPaLM，這是一個僅需6個月的短程治療方案，由貝達喹啉（B）、普托馬尼（Pa）和利奈唑胺（L）三種藥物組成，有些方案中還會加入莫西沙星（M）。

與傳統(tǒng)的耐藥結(jié)核治療方案相比，新方案有兩大優(yōu)勢：首先，治療時間從原來的18-24個月大幅縮短至6個月；其次，治愈率有望達到90%以上，遠高于傳統(tǒng)方案。[7]

“對于重點人群我們需要探索引入高科技，讓篩查更加便利；對于已經(jīng)感染還未發(fā)病的人群，采用副作用低、療效短的方案；對于耐藥結(jié)核病，引入充分的信息化手段，進行耐藥的全檢測、全治療，采用跟國際相似或者是更好的短程口服治療法。”2024年7月底，張文宏教授在華山醫(yī)院的公開活動中表示。[8]

但最具創(chuàng)新性的，或許是社區(qū)行動維度的嘗試。

中國也在探索適合本土的社區(qū)參與模式。近年來，多地創(chuàng)建的“無結(jié)核社區(qū)”采取的主動篩查模式，試圖替代原有的“有癥狀再去就診”的傳統(tǒng)結(jié)核病發(fā)現(xiàn)模式，為遏制結(jié)核桿菌人際傳播提供了樂觀的行動路徑。

至于患者的自主溝通，從移動APP到社區(qū)互助小組，從公共咨詢機制到患者管理微信小程序，多樣化的工具正在助力病程管理與健康教育。工具的意義除了提供醫(yī)療服務(wù)，更重要的是給予患者心理支持。

“人文關(guān)懷對提升患者的治療效果和依從性也具有重要影響，這需要政府和社會各界的積極引導(dǎo)和參與。怎樣使民眾正確地認(rèn)識結(jié)核病、減少社會對患者的歧視，我認(rèn)為在這方面我們?nèi)孕枰^續(xù)探索和學(xué)習(xí)?！鄙钲谑械谌嗣襻t(yī)院盧水華教授在接受媒體采訪時表示。[9]

耐藥結(jié)核的治愈之路依然漫長。但隨著政策更新、技術(shù)突破與社區(qū)參與的深入，這場戰(zhàn)役已經(jīng)從單兵作戰(zhàn)轉(zhuǎn)向了多方聯(lián)動。正如第29個世界防治結(jié)核病日主題所倡導(dǎo)的：“你我共同努力，終結(jié)結(jié)核流行”，或許正是突破當(dāng)前困境的關(guān)鍵。

（上述受訪患者均為化名）

作者：趙鹿鳴，王欣妍

參考資料：

[1]國家疾控局·關(guān)于印發(fā)《全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2024—2030年）》的通知·https://mp.weixin.qq.com/s/Szup8NaIPVmB86YhbI_PpA

[2]財經(jīng)大健康·找出20萬“隱形患者”，結(jié)核病防控重在主動篩查·https://mp.weixin.qq.com/s/i9v7UJQBYrtPyGlxvVD2sQ

[3]第一財經(jīng)·發(fā)病率連續(xù)四年上升！這一疾病或重新成為“全球最致命的傳染病”→·https://mp.weixin.qq.com/s/LINNvkRD36CseUBnc8rfaQ

[4]呼吸界·張文宏教授：耐藥結(jié)核病診治因何成為最難啃的「硬骨頭」？為何我國患者的耐藥率居高不下？——遏制、終止、終結(jié)肺結(jié)核（7）· https://mp.weixin.qq.com/s/svBYt85aP4u1_MR-boL6tQ

[5]澎湃新聞·對抗肺結(jié)核的年輕人·https://mp.weixin.qq.com/s/dscReK0ta1KelQFNek8ZeQ

[6]宋媛媛,李濤,夏輝,等. 1997—2023年全國肺結(jié)核報告發(fā)病流行病學(xué)特征[J]. 中國防癆雜志,2024,46(10)：1198-1208.DOI:10.19982/j.issn.1000-6621.20240382

[7]中國防癆協(xié)會·共抗耐藥結(jié)核，守護健康未來 — 中國耐藥結(jié)核病防治新策略研討會成功召開·https://mp.weixin.qq.com/s/EMKhJwtjO6EAJV-i0dwJYg

[8]復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院訂閱號·提升結(jié)核病防控水平！國家傳染病醫(yī)學(xué)中心等四方“攜手共推結(jié)核病防治計劃”簽約·https://mp.weixin.qq.com/s/HiWwGJB7PrDxIX-bADqjmw

[9]感染醫(yī)線·世界防治結(jié)核病日丨盧水華教授：新形勢下End TB策略的實施與展望·https://mp.weixin.qq.com/s/CCvpiIrKx7ZyNDF5ffXlkg