原創(chuàng) 雨山 第十一診室

圖片: 黃仔 | 撰稿: 雨山 | 責編: 雨山

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即使沒有生病，幾乎每個人都會在家里備上一些常用藥品。一盒藥里除了有藥片，還有一張寫著密密麻麻小字的說明書，但應(yīng)該很少有人能把它仔細看完。

如果你完整瀏覽過，就會發(fā)現(xiàn)它不止告知了用量用法，還提示了「藥物不良反應(yīng)」。

每一種藥品都有說明書，每一種藥物都有不良反應(yīng)。但是，只有一部分使用者會發(fā)生不良反應(yīng)，而且類型和程度可能也不一樣。

什么樣的患者更容易發(fā)生不良反應(yīng)？這是無法回答的問題，但是，已經(jīng)有相當多研究證明，性別似乎在其中有著影響。

藥物不良反應(yīng)是什么？

世界衛(wèi)生組織（WHO）把藥物不良反應(yīng)（ADR）定義為：「在正常治療劑量下，藥物產(chǎn)生的有害的、意想不到的反應(yīng)?！?

也就是說，藥物不良反應(yīng)并不是由于用錯了藥，或是用錯了量導(dǎo)致的。即使我們按照正確的方法用藥，藥物的潛在不良反應(yīng)仍然存在。

但是，大家也不必過分擔憂，不是所有人都會產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。并且，流行病學(xué)研究顯示，三分之一到一半的不良反應(yīng)是可以預(yù)防的。

醫(yī)生在開處方前會了解病人的基本身體情況、病史和用藥史，從而調(diào)整治療方案，避免某些不良反應(yīng)發(fā)生。因此，一定要遵醫(yī)囑用藥??！

▲圖片來源：tenor

根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局的分類，藥品不良反應(yīng)主要有以下幾種情況：

副作用，指發(fā)生與治療作用無關(guān)的反應(yīng)。比如麻黃堿用來止咳的時候，同時可能造成失眠；

過敏反應(yīng)。癥狀包括皮疹、瘙癢、發(fā)熱，嚴重時可能引起休克甚至死亡；

毒性反應(yīng)。由于患者對藥物的敏感性增加，在治療時出現(xiàn)過強的藥理作用，造成的功能或器質(zhì)性損傷；

后遺效應(yīng)。停藥之后藥物仍然殘存的生物效應(yīng)，比如長期服用催眠類藥物，第二天早上可能出現(xiàn)頭暈、困倦、乏力等癥狀；

成癮性與依賴性。阿片類藥物可以止痛，讓人產(chǎn)生舒服和愉悅的感受，反復(fù)使用可能使人產(chǎn)生耐藥性，許多人為了獲得同等的愉悅感會加大劑量，形成藥物成癮；

致畸作用。女性在懷孕期間服用某些藥物可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常；

致癌作用。由于藥物或藥物代謝產(chǎn)物誘發(fā)的機體組織癌變。

WHO等組織都在呼吁重視藥物不良反應(yīng)，保障患者的安全。與此同時，許多研究者在其中發(fā)現(xiàn)了性別帶來的差異。

▲圖片來源：tenor

女性的藥物不良反應(yīng)

在藥物不良反應(yīng)的歷史上有一樁著名的丑聞——沙利度胺事件。

20世紀50年代末，46個國家的醫(yī)生用沙利度胺為孕婦止吐，導(dǎo)致了大約1.2萬畸形兒出生，以及數(shù)千次流產(chǎn)。

這些孩子肢體發(fā)育不全，手和腳直接連在身體上，看上去像海豹一樣，因此這種畸形也被稱為海豹肢癥。

▲圖片來源：Wikipedia

沙利度胺致畸事件讓醫(yī)學(xué)界注意到，藥物施加在懷孕女性身上可能得到不同的結(jié)果。但是他們并沒有就此重視藥物對女性、尤其是特殊時期女性的影響。

相反，為了避免危害和醫(yī)療責任，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）決定將育齡女性排除在藥物試驗之外，而這可能又加劇了藥物對女性的影響。

2019年發(fā)表在《柳葉刀》旗下雜志《eClinicalMedicine》上的一項研究，匯總分析了半個世紀以來全世界范圍內(nèi)的藥物不良反應(yīng)報告，發(fā)現(xiàn)女性報告出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的數(shù)量明顯多于男性，在96%的國家中都是如此。

女性經(jīng)歷藥物不良反應(yīng)的風險是男性的1.5~1.7倍，并且她們更有可能因為繼發(fā)的不良反應(yīng)住院治療。

按照(a)地區(qū)、(b)報告對象和(c)年齡分類的女性報告比例

▲圖片來源：參考資料[3]

就拿我們平時可能會接觸的藥品來說，女性代謝安眠藥的時間更長，晚上吃完第二天早上更容易困頓，如果此時開車或者做需要高度警覺的工作，容易發(fā)生危險。

FDA曾經(jīng)對安眠藥唑吡坦進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)15%的女性在服藥8小時后仍然會出現(xiàn)駕駛障礙，在男性中這一比例是3%。

建議女生們在使用唑吡坦等安眠藥后要更加關(guān)注自己的反應(yīng)，如果有明顯的困頓乏力等不適癥狀，不要在此時駕駛或做其他危險舉動。

女性對阿片類藥物的敏感度也更高，同等劑量下更容易出現(xiàn)呼吸抑制、惡心、嘔吐等反應(yīng)。

2001年美國政府問責局的報告顯示，美國在1997~2000年之間從市場上撤下了10種藥品，而其中8種都有明確證據(jù)表明它們對女性有更大的健康風險。

▲圖片來源：GAO

曾經(jīng)很長一段時間內(nèi)，因為試驗的草率、監(jiān)管的漏洞，女性被迫承受了不必承受的痛苦。而更具有危害性的是，藥品誕生過程包含了無數(shù)從業(yè)者無意識的歧視性忽視。

女性不是縮小版的男性

女性會受到更多藥物不良反應(yīng)影響，可能是由多方面原因?qū)е碌模?

兩性生理差異

藥物在人體內(nèi)被吸收、利用和代謝，與身體各個系統(tǒng)密切相關(guān)。而女性和男性在體重、脂肪分布、肝腎功能、胃腸道功能等方面有差異，這會影響女性代謝相同劑量藥物的效率，從而可能引發(fā)藥物不良反應(yīng)。

一篇發(fā)表在《Biology of Sex Differences》上的論文，確定了76種（包括阿司匹林、肝素、一些抗抑郁藥等）在代謝上有性別差異的藥物，女性的代謝速度比男性慢，會使藥物在女性體內(nèi)停留更長時間。

將藥物代謝的性別差異與不良反應(yīng)的性別差異對比后，發(fā)現(xiàn)兩種差異之間存在關(guān)聯(lián)。在96%的病例中，代謝的不同導(dǎo)致了女性更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

▲圖片來源：tenor

實驗動物曾經(jīng)的性別統(tǒng)治

女性代謝某些藥物的速度更慢，但是許多藥品都以相同的劑量出售。藥物說明書的推薦用量一般分為成人和兒童兩種，而這里的「成人」很可能指的是成年男性。

歷史上有一段時間，藥物試驗更多地使用雄性。

2010年發(fā)表在《nature》上的一篇文章發(fā)現(xiàn)10個生物學(xué)科中有8個存在性別偏見，其中藥理學(xué)排在第二名，關(guān)于藥物對行為影響的嚙齒動物研究幾乎完全只用雄性。

這些研究幾乎只有雄性的數(shù)據(jù)，最后卻被當作有代表性的結(jié)果推廣，女性的身體差異被忽視，隨之而來的便是由差異導(dǎo)致的風險。

▲圖片來源：參考資料[4]

這種情況后來也得到了改善，如今的實驗當中無論是使用動物還是人，都需要平衡兩性的數(shù)量。

診療中的性別歧視

最初，女性被認為是「有子宮的男性」。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)圍繞男性身體進行，關(guān)于女性的完整解剖學(xué)直到很久以后才出現(xiàn)。

這種性別歧視一直存在著，以至于到了2017年，在《Social Science & Medicine》的一篇論文中，仍然發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)教科書里除了性別特殊的部分外，其余部分還是以男性為主，并且缺乏種族、年齡和身體類型的多樣性。

對女性身體差異了解不足，不準確的判斷就可能發(fā)生。有許多研究表明，女性和少數(shù)族裔更容易被誤診。

女性心臟病發(fā)作后的癥狀與男性有些不同，有許多非典型癥狀：腹痛、呼吸困難、消化不良等，并且很可能不會出現(xiàn)動脈阻塞，這讓女性被誤診的可能性比男性高出50%。

女性的疼痛也更容易被認為是情緒化、脆弱導(dǎo)致的，從而延誤治療。一篇2018年的研究對比了慢性疼痛患者受到的不同對待。發(fā)現(xiàn)有慢性疼痛的男性通常被形容為「堅忍、耐受、勇敢」，而女性則被認為「情緒化、抱怨、裝病、捏造疼痛」。

認為女性更情緒化的刻板印象可能導(dǎo)致對她們疼痛的懷疑，而女性得不到應(yīng)有的治療后，所產(chǎn)生的痛苦、抓狂等反應(yīng)，又會反過來加深這種刻板印象。

這些誤解和輕視，可能導(dǎo)致女性延誤治療，或者使用錯誤的、錯量的方式，從而可能產(chǎn)生更多的藥物不良反應(yīng)。

▲圖片來源：Unsplash

醫(yī)學(xué)需要重視性別差異

其實，改變已經(jīng)在慢慢發(fā)生。從1993年開始，F(xiàn)DA建議臨床研究應(yīng)該包括男性和女性數(shù)據(jù)。2017年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）要求申請者必須在研究中包括女性和男性參與者。

FDA在2024年又強調(diào)試驗參與者應(yīng)該考慮性別、種族、民族和年齡多樣性。

要求每種藥品都按照性別給藥也許不現(xiàn)實，但是從藥物試驗開始，增加試驗動物和人的多樣性，從而在一些特殊藥品上增加女性使用的說明，也讓醫(yī)生了解女性用藥的差異，能在很大程度上避免女性出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

除此之外，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還提出另一種方式——藥物基因組學(xué)（PGx），它研究的是一個人的基因組成如何影響他的身體處理藥物。

簡單來說就是精準醫(yī)學(xué)、個性化治療。只需要抽血或者提供口腔拭子，就能得到你個人的藥物分解情況，從而開出更有效、不良反應(yīng)更小的藥物。

《柳葉刀》上的一項研究表明，按照PGx測試結(jié)果治療的患者，與接受標準治療的對照組相比，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的概率比較低。

但是，PGx的使用目前還十分有限，只在艾滋病、某些癌癥、抑郁癥和心臟病藥物中應(yīng)用，并且對患者的健康狀況有一定要求。不過前景很可觀，可以持續(xù)期待~

▲圖片來源：Unsplash

由于藥物試驗的改進和醫(yī)學(xué)界性別意識增強，像曾經(jīng)沙利度胺這樣的惡性事件如今幾乎不會發(fā)生了，藥物使用的性別差異正在得到彌合~

但是，處于特殊時期的女性們，仍然應(yīng)該格外注意用藥安全，比如處于妊娠期、哺乳期甚至生理期時，一定要格外關(guān)注自己的反應(yīng)，如有不適，及時就醫(yī)。

女性的生理決定了代謝藥物速率的差異，那么，醫(yī)學(xué)要做的便是減少歧視，用后天的力量去盡量彌補，讓女性得到更加安全的治療~

參考文獻

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