如果把實體腫瘤比作一座“缺氧且布滿防御工事的堡壘”，那么它的核心區(qū)域就像被層層保護的密室——這里不僅氧氣稀薄，還充斥著大量“麻痹”免疫細胞的抑制信號，讓傳統(tǒng)藥物和免疫細胞都難以攻入。

有趣的是，自然界中有一群“厭氧特工”，比如某些間性厭氧菌，它們天生自帶“腫瘤導航系統(tǒng)”，能穿越復雜地形，精準潛入腫瘤核心的缺氧密室安營扎寨，甚至就地繁殖。這就像在敵人心臟地帶安插了微型機器人，給抗癌治療帶來了全新可能。但這些“微型機器人”自身戰(zhàn)斗力不足，像一群沒有指揮官的散兵，誰也無法給他們下達統(tǒng)一作戰(zhàn)指令，缺乏“遠程遙控開關”進行發(fā)號施令。

NETMAP系統(tǒng)工程改造的“溶瘤細菌特工”在腫瘤內定植并增殖。在710 nm近紅外光指令下，根據(jù)腫瘤的類型定制化生產“抗癌導彈”。

為此，科學家們給這些細菌特工裝上了“近紅外光控操作系統(tǒng)”（NETMAP系統(tǒng)）。近紅外光能穿透皮膚“隔空發(fā)令”，指揮細菌同步生產抗癌導彈（如各種抗體藥物、細胞因子、腫瘤殺傷蛋白）等多種武器，甚至能在治療后一鍵啟動“自毀程序”。這套“光控制藥流水線”既保證了精準打擊，又避免了誤傷友軍，讓細菌療法真正成為對抗實體瘤的智能生物武器。

3月17日，華東師范大學生命科學學院葉海峰和管寧子團隊在Nature Cancer上發(fā)表題為“Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics” 的研究成果。該研究成功打造出一種能夠響應近紅外光的“溶瘤細菌”, 為實體瘤治療提供了全新策略。Nature Cancer雜志編輯高度評價說：“該研究脫穎而出，因為它描述了一種巧妙的近紅外光誘導細菌基因表達策略。”

華東師范大學生命科學學院葉海峰和管寧子團隊在Nature Cancer上發(fā)文。 本文圖源：華東師范大學

華東師大介紹，科研人員給這些細菌特工做了一次高科技升級——在它們體內安裝了“光控生物開關”。

研究人員將能感應近紅外光的光敏蛋白（PadC）嵌入細菌基因組。當特定波長的近紅外光穿透皮膚照射腫瘤，這個開關會立即啟動細菌的“制藥流水線”，讓它們化身微型細胞藥物工廠，按需生產抗癌導彈（如免疫激活劑）、破墻炸藥（基質降解酶）等不同武器。更酷的是，這套名為NETMAP的“光子指揮系統(tǒng)”還能通過調節(jié)光照強度和時間，精準控制藥物產量，真正實現(xiàn)“指哪打哪，要多少造多少”的智能抗癌作戰(zhàn)。

NETMAP系統(tǒng)的近紅外光響應動力學特性，包括光照時間依賴性、光照強度依賴性、可調性、普適性以及空間特異性。

在此基礎上，研究團隊進一步開發(fā)出新型減毒沙門氏菌株ΔXIV，通過精準敲除rpoS、purI及c-di-GMP相關基因簇（共15個基因）顯著降低了毒副作用，展現(xiàn)出優(yōu)異的生物安全性，同時保持了強大的腫瘤靶向能力和瘤內增殖活性，為腫瘤生物治療提供了雙重保障。

新型減毒沙門氏菌株ΔXIV在體內展現(xiàn)出生物安全性。

基于腫瘤免疫原性的差異，研究人員開發(fā)了智能化的精準治療策略：針對高免疫原性腫瘤，系統(tǒng)可精準釋放CTLA-4和PD-L1免疫檢查點抑制劑，激活機體免疫應答；而對于低免疫原性腫瘤，則選擇性輸出azurin和clyA細胞毒性蛋白，直接殺傷腫瘤細胞。這種“智能切換、量體裁衣”式的精準治療策略在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越的療效，包括皮下淋巴瘤模型（A20）、結腸癌模型（CT26）、深部腫瘤模型——原位結腸癌模型（CT26）以及人源乳腺癌CDX模型（MCF-7）等。尤為重要的是，為更貼近臨床實際，研究團隊成功構建了結直腸癌患者來源的異種移植模型（PDX），進一步證實了該策略的臨床轉化價值，為腫瘤精準治療領域提供了創(chuàng)新性的解決方案。

NETMAP工程改造的溶瘤細菌對結直腸癌患者來源的異種移植（PDX）模型具有抑制效果。

該研究工作開發(fā)了“精準可控、智能遞送、協(xié)同治療”的下一代光控溶瘤細菌系統(tǒng)。華東師范大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室、醫(yī)學合成生物學研究中心研究員葉海峰表示，溶瘤細菌就像一支訓練有素的微型細胞機器人戰(zhàn)士，一旦接收到信號（近紅外光），便迅速展開行動，精準釋放出的武器（治療蛋白），攻擊癌細胞，使其土崩瓦解。這種創(chuàng)新的治療方式，猶如為癌癥治療裝上了一個智能導航系統(tǒng)，讓藥物精準空投到腫瘤‘指揮部’，推動癌癥治療邁向更加精準的未來。

華東師范大學生命科學學院2023屆博士畢業(yè)生喬龍亮（目前為同濟大學博士后），2022級博士研究生牛靈雪，2023級博士研究生王智浩為共同第一作者，葉海峰研究員，管寧子副研究員和同濟大學附屬同濟醫(yī)院乳腺外科蔡豐豐主任為論文的通訊作者。該研究受到了國家自然科學基金委、上海市科委合成生物學專項、上海市“尚思探索學者”項目資助。