中山大學腫瘤防治中心教授林東昕、研究員鄭健團隊研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應激可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細胞ADRB2受體，介導腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達降低，引發(fā)腫瘤細胞表觀轉(zhuǎn)錄組紊亂和微環(huán)境神經(jīng)重塑的正反饋促癌環(huán)路。近日，相關成果發(fā)表于《自然-細胞生物學》。

心理壓力與多種癌癥的預后密切相關，但目前人們對其機制仍知之甚少。以往研究顯示，在癌癥進展中，外周神經(jīng)系統(tǒng)如交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)功能紊亂可能有促癌作用，心理壓力應激會影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。

研究團隊通過構建胰腺癌基因工程小鼠（KPC小鼠）及原位移植瘤模型，測試了束縛應激、慢性不確定性應激，以及傷害感受應激對胰腺癌生物學行為的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，心理壓力應激通過激活胰腺癌微環(huán)境中的交感神經(jīng)，活化去甲腎上腺素信號，導致癌細胞ALKBH5表達降低。ALKBH5表達降低引起癌細胞內(nèi)RNA m6A修飾升高。在細胞外囊泡相關的m6A識別蛋白SND1介導下，高m6A修飾的RNA被特異性分選并轉(zhuǎn)運至細胞外囊泡。這些細胞外囊泡被癌細胞分泌到微環(huán)境中，被那里的神經(jīng)攝取，促進其神經(jīng)軸突生成相關基因的表達，從而促進腫瘤組織的神經(jīng)生長，形成“交感神經(jīng)激活-ALKBH5缺失-細胞外囊泡介導神經(jīng)重塑”的惡性正反饋環(huán)路，持續(xù)驅(qū)動胰腺癌進展。

通過進一步藥物篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物Fisetin（漆黃素）可有效阻斷神經(jīng)細胞攝取癌細胞分泌的攜帶m6A-RNA的細胞外囊泡。在KPC小鼠模型中，使用Fisetin可顯著降低腫瘤組織的神經(jīng)支配并抑制腫瘤進展，提示該化合物具有成藥治療胰腺癌的潛力。

該研究為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關系及可能的干預措施提供了實驗證據(jù)。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01667-0

（原標題為《研究揭示心理壓力誘發(fā)癌癥進展新機制》）