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引言：帕金森病診斷的挑戰(zhàn)與創(chuàng)新解決方案

帕金森病（PD）是一種隨時(shí)間推移逐漸加重的神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)障礙，其診斷面臨的主要挑戰(zhàn)在于高誤診率，主要是因?yàn)榕两鹕〉陌Y狀，特別是早期癥狀，與風(fēng)濕病、抑郁癥、強(qiáng)迫性遲緩癥和心因性帕金森綜合征等多種疾病存在重疊。此外，帕金森病的典型運(yùn)動(dòng)癥狀（如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬）通常在腦部多巴胺能神經(jīng)元大量損傷后才出現(xiàn)。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，患者可能經(jīng)歷數(shù)年的非運(yùn)動(dòng)性前驅(qū)癥狀，例如嗅覺喪失、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、便秘以及抑郁/焦慮，這些癥狀的非特異性也增加了早期診斷的難度。

帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)診斷主要基于臨床判斷，這些評估本質(zhì)上具有主觀性，并且可能因臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和解讀而存在顯著差異。目前沒有決定性的檢測金標(biāo)準(zhǔn)（例如血液檢測）能夠在疾病早期給出明確的診斷。

隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)與神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，AI越來越多被用于PD診斷的輔助分析，如手寫圖形分析、語音分析、步態(tài)檢測、多模態(tài)融合等。AI輔助形成決策支持平臺，將運(yùn)動(dòng)、語音、影像等多維數(shù)據(jù)納入預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)客觀化、量化的診斷。盡管AI在帕金森病診斷中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括對大規(guī)模標(biāo)注數(shù)據(jù)集的需求、模型可解釋性有限以及在臨床實(shí)踐中推廣的難度等。近期，一項(xiàng)發(fā)表在《Nature Chemical Engineering》上的研究開發(fā)了一種裝有磁性墨水的“神經(jīng)診斷筆”，將書寫運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化為電信號，借助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型實(shí)現(xiàn)輔助診斷。該筆在16名受試者（3位PD患者）的小規(guī)模試驗(yàn)中，將帕金森患者與健康人的書寫特征區(qū)分開來，準(zhǔn)確率超過95%。該設(shè)備有望在大量人群和資源有限的環(huán)境中實(shí)現(xiàn)早期、低成本和準(zhǔn)確的帕金森病診斷。

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診斷筆的設(shè)計(jì)與工作原理

圖1展示了診斷筆的整體設(shè)計(jì)和工作機(jī)制。筆尖由柔性硅膠材料制成，內(nèi)嵌微米級磁性顆粒（magnetoelastic tip），筆芯則裝有含納米級磁性顆粒的鐵磁流體墨水。當(dāng)筆尖受到書寫壓力時(shí)，磁彈性材料產(chǎn)生形變，導(dǎo)致墨水內(nèi)部的納米磁粒移動(dòng)，這一變化在筆身的線圈中產(chǎn)生電壓。圖1b的有限元模擬顯示了筆尖周圍的磁場分布。實(shí)驗(yàn)觀察到：在無外加磁場時(shí)（圖1g左），墨水表面平整流動(dòng)；而筆尖靠近外部磁場時(shí)（圖1g右），墨水表面產(chǎn)生了典型的羅森斯維格（Rosensweig）不穩(wěn)定性峰狀結(jié)構(gòu)。換言之，這一設(shè)計(jì)能夠靈敏地將常見的書寫動(dòng)作轉(zhuǎn)化為可測量的電信號供后續(xù)AI分析。

 圖1：診斷筆的整體設(shè)計(jì)和工作機(jī)制 

診斷筆的工作機(jī)制精妙地融合了磁彈性筆尖的磁彈性效應(yīng)和鐵磁流體墨水的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)，從而將手寫過程中產(chǎn)生的細(xì)微運(yùn)動(dòng)癥狀轉(zhuǎn)換為可分析的傳感信號。當(dāng)用戶在書寫時(shí)施加壓力，磁彈性筆尖會(huì)發(fā)生形變，這種形變直接導(dǎo)致了磁通量的變化。與此同時(shí)，筆筒內(nèi)的鐵磁流體墨水在磁彈性筆尖產(chǎn)生的垂直磁場中發(fā)生動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)。這兩種效應(yīng)——磁通量變化和鐵磁流體運(yùn)動(dòng)——共同作用，根據(jù)法拉第電磁感應(yīng)定律，在線圈中產(chǎn)生可檢測的電壓信號。

臨床驗(yàn)證：個(gè)性化手寫分析與AI輔助診斷

為進(jìn)一步探索其在臨床場景中的潛力，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了試點(diǎn)臨床驗(yàn)證，招募了一個(gè)由16名個(gè)體組成的隊(duì)列，其中包括3名帕金森病患者和13名健康參與者。圖4a展示了一名帕金森病患者使用診斷筆進(jìn)行任務(wù)1（繪制連續(xù)波浪線）的場景。手寫作為最常見的日常活動(dòng)之一，是個(gè)人認(rèn)知、動(dòng)覺和感知運(yùn)動(dòng)能力復(fù)雜互動(dòng)的產(chǎn)物（圖4b）。圖4b描繪了正常手寫信號是認(rèn)知、動(dòng)覺和感知運(yùn)動(dòng)能力復(fù)雜相互作用的結(jié)果。然而，對于PD患者而言，書寫過程變得異常困難。圖4c展示了模擬手部震顫的手寫信號，其中震顫影響的信號顯示出額外的次峰（Minor peak）。

對于健康參與者，圖4d和4e分別展示了健康參與者在表面書寫（d）和空中書寫（e）三種手寫任務(wù)中的代表性電流信號，其中行代表任務(wù)類型（波浪線、螺旋線、書寫字母），列代表不同參與者。

此外，研究發(fā)現(xiàn)可以從書寫信號中提取定量手寫參數(shù)，圖4f比較了不同參與者的峰峰值電流值和書寫時(shí)間，其差異可以由書寫經(jīng)驗(yàn)差異和個(gè)體運(yùn)動(dòng)執(zhí)行差異等因素來解釋。

圖4g展示了一名帕金森病患者手寫任務(wù)的兩個(gè)電流信號周期，其中虛線框突出顯示了書寫過程中額外的次峰（Minor peak）。次峰（Minor peak）是PD患者手寫信號的典型異常表現(xiàn)。為了進(jìn)一步對PD患者和健康參與者進(jìn)行個(gè)性化手寫分析，圖4h展示了從相同個(gè)體執(zhí)行的相同任務(wù)中提取的歸一化峰值電流值和書寫持續(xù)時(shí)間，用于區(qū)分帕金森病患者和健康參與者。

最后，研究團(tuán)隊(duì)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輔助區(qū)分PD患者和健康個(gè)體的手寫信號。圖4i描繪了使用一維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（1D CNN）模型進(jìn)行帕金森病診斷的個(gè)性化手寫分析流程，從手寫信號輸入到最終診斷的整個(gè)過程。圖4j比較了不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型的測試準(zhǔn)確率和F1分?jǐn)?shù)。研究結(jié)果顯示，1D CNN模型提供了最佳的準(zhǔn)確率和F1分?jǐn)?shù)。圖4k展示了使用1D CNN模型對測試數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類時(shí)，按類別劃分的精確率。這些結(jié)果表明，診斷筆結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)的手寫分析流程，在診斷PD方面具有巨大潛力。

 圖4：基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的個(gè)性化手寫分析輔助PD診斷的試點(diǎn)人體研究 

展望：優(yōu)勢、局限性與未來發(fā)展

該診斷筆與傳統(tǒng)微觀書寫測量方法的顯著區(qū)別在于，它專注于捕捉書寫過程中表現(xiàn)出的運(yùn)動(dòng)癥狀，而非僅僅是最終的書寫痕跡。這種方法直接關(guān)聯(lián)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，避免了傳統(tǒng)筆跡分析可能存在的偏見，提供了更側(cè)重于癥狀的評估。其“低成本、用戶友好、隱私保護(hù)、自供電、廣泛可及”等優(yōu)勢，降低了PD診斷的經(jīng)濟(jì)、技術(shù)和地域門檻。

當(dāng)然該研究也存在一定局限性：目前的試點(diǎn)臨床研究樣本量有限，深度學(xué)習(xí)模型在小樣本上訓(xùn)練，可能存在過擬合風(fēng)險(xiǎn)，未來的研究需要納入更多樣化、更大樣本量的PD患者群體，以進(jìn)一步驗(yàn)證診斷筆生成的筆跡信號作為數(shù)字生物標(biāo)志物的有效性，并對照適當(dāng)?shù)呐R床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，以確保臨床相關(guān)性。另外，當(dāng)前研究主要側(cè)重于“診斷”而非“疾病分期或進(jìn)展評估”，未來的研究方向（如納入不同疾病階段患者進(jìn)行縱向評估）期待將該技術(shù)從單純的“診斷工具”演變?yōu)橐粋€(gè)能夠支持PD“全周期管理”的平臺。

▼參考文獻(xiàn)

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END

撰文 | 張玉冰

編輯 | 王可豪

審核 | 醫(yī)工學(xué)人理事會(huì)