原創(chuàng) 溫湉 上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌遺傳代謝 

    在臨床中，當(dāng)我們向家長解釋孩子的基因檢測結(jié)果時，常會遇到類似的問題：孩子看起來很健康，怎么會“基因出問題”？報告中的“突變”到底意味著什么？是否可以治愈？以下是五個家長最常問的問題，也是遺傳門診中最核心的溝通內(nèi)容。

01

我們倆都沒病，孩子怎么會得遺傳??？

    父母雙方都身體健康，孩子卻患上了遺傳病，這似乎與常理不符。實際上，這涉及到遺傳學(xué)中幾種不同的模式：

    在隱性遺傳病中，父母雙方都是健康攜帶者，各自帶有一個異?；颉８改鸽p方自身不發(fā)病，但當(dāng)孩子同時從父母雙方繼承這兩個異?；驎r，便會患病。這類疾病包括囊性纖維化、部分脊髓性肌萎縮癥（SMA）和地中海貧血等。

    另一種情況是新發(fā)突變，即孩子體內(nèi)出現(xiàn)的基因變異在父母的體細(xì)胞和生殖細(xì)胞中均不存在。這種突變通常發(fā)生在精子或卵子形成過程中，或在受精卵的早期發(fā)育階段，屬于隨機且無法預(yù)測的基因復(fù)制錯誤。軟骨發(fā)育不全、Dravet綜合征等疾病就常由新發(fā)突變引起。在這種情況下，疾病的發(fā)生與父母的遺傳背景無關(guān)。

    小貼士：

    隱性遺傳（Autosomal Recessive,AR）：父母通常是健康的攜帶者，孩子從雙方各繼承一個異常基因后發(fā)病。理解“攜帶者”概念至關(guān)重要。

    新發(fā)突變（de novo mutation）：孩子自身的基因突變，父母雙方的基因組中均未發(fā)現(xiàn)此突變；這類突變多是導(dǎo)致顯性遺傳病（Autosomal Dominant,AD）的原因，即一個異?；蚓湍苤虏　?/p>

02

醫(yī)生，這個突變以后會變好嗎？

    基因就像是寫在生命說明書上的文字，錯別字一旦形成，不會自行糾正。但是，基因突變不會“變好”，不代表病情無法改善。突變所引起的基因功能異常能否被“繞開”、彌補或緩解，正是醫(yī)學(xué)干預(yù)和治療的關(guān)鍵所在。

    某些遺傳病具有其獨特的自然病程曲線（natural history），即疾病在未經(jīng)干預(yù)下的自然發(fā)展規(guī)律。有些疾病可能存在“自然緩解期”，隨著孩子成長，某些臨床癥狀可能會逐漸減輕或穩(wěn)定，例如一些代謝性腦病在度過急性期后，癥狀可能趨于平穩(wěn)；某些先天性肌張力異常，隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，肌張力可能有所改善。然而，也有一部分疾病會呈現(xiàn)進(jìn)行性加重趨勢，如某些線粒體病、神經(jīng)退行性疾病，需要持續(xù)的醫(yī)療支持和監(jiān)測。

    小貼士：

基因突變不等于無法控制的命運。盡管基因突變是永久性的，但其臨床后果往往可以通過治療、康復(fù)、營養(yǎng)管理等多種手段來有效管理。

03

會不會傳給下一個孩子？

    是否會再發(fā)，主要取決于這次發(fā)現(xiàn)的基因突變是來源于父母的遺傳，還是孩子自身的新發(fā)突變。

    如果突變是常染色體隱性遺傳而來：這意味著父母雙方都是該異?；虻臄y帶者。在這種情況下，每次懷孕，孩子都有25%（即四分之一）的概率從父母雙方各繼承一個異常基因而發(fā)?。挥?0%的概率成為健康的攜帶者；有25%的概率完全正常，既不發(fā)病也不是攜帶者。對于這種情況，復(fù)發(fā)風(fēng)險是明確且較高的。

    如果突變是新發(fā)突變（denovomutation）：理論上，由于父母的體細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)該突變，因此下一個孩子再患同樣疾病的風(fēng)險非常低，通常被認(rèn)為小于1%。然而，這里存在一個需要特別關(guān)注的例外情況：生殖系嵌合（germlinemosaicism）。

    生殖系嵌合是指父母的體細(xì)胞（如血液、皮膚細(xì)胞）檢測結(jié)果是正常的，但在其生殖細(xì)胞（精子或卵子）中卻存在部分細(xì)胞攜帶了異常基因。由于常規(guī)的血液檢測無法檢測到生殖細(xì)胞，所以這種嵌合往往難以被發(fā)現(xiàn)。如果父母一方存在生殖系嵌合，雖然體細(xì)胞是正常的，但他們的生殖細(xì)胞中帶有致病突變的概率會增加，從而導(dǎo)致下一個孩子患病的風(fēng)險也相應(yīng)增加，通常復(fù)發(fā)風(fēng)險在1%~5%左右，甚至更高（具體風(fēng)險取決于嵌合比例和致病基因類型）。在某些情況下，醫(yī)生會建議對父母的生殖細(xì)胞進(jìn)行特殊檢測來評估這種風(fēng)險，如精液分析。

    除了上述情況，遺傳病的傳遞方式還有常染色體顯性遺傳、伴性遺傳，以及更為復(fù)雜的線粒體遺傳、多基因遺傳等。因此，對于已經(jīng)明確有家族遺傳風(fēng)險的家庭，建議在考慮下一胎生育前務(wù)必進(jìn)行詳細(xì)的遺傳咨詢。

    小貼士：

復(fù)發(fā)風(fēng)險評估是遺傳咨詢的核心任務(wù)之一。針對高風(fēng)險家庭，可考慮的技術(shù)包括：

l 胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）：在試管嬰兒（IVF）過程中，對早期胚胎進(jìn)行基因檢測，選擇沒有攜帶致病基因的胚胎進(jìn)行移植。

l 產(chǎn)前診斷：在懷孕期間，通過絨毛膜取樣（CVS）或羊膜腔穿刺（羊穿）獲取胎兒細(xì)胞進(jìn)行基因檢測，以明確胎兒是否患病。無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）目前主要用于染色體非整倍體篩查，對單基因病檢測能力有限，不能替代產(chǎn)前診斷。

04

能治好嗎？

    當(dāng)父母問出“能治好嗎”時，最希望聽到肯定的答案。然而，在遺傳病領(lǐng)域，“治好”往往需要被重新定義。“治好”不一定等于“徹底治愈”（即完全消除疾病并恢復(fù)到正常狀態(tài)），而更多的是指能否實現(xiàn)癥狀控制、功能改善和生活質(zhì)量的顯著提高。

    值得慶幸的是，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的遺傳病已經(jīng)有了有效的治療手段，從過去的“無藥可醫(yī)”逐漸走向“有藥可治”，甚至部分疾病正邁向“治愈”的可能：

-酶替代療法（ERT）：適用于體內(nèi)缺乏特定酶的遺傳代謝病，尤其是溶酶體貯積癥（如法布里病、戈謝病、龐貝病等）。通過定期靜脈輸注人工合成的酶部分恢復(fù)代謝功能。

-膳食治療/營養(yǎng)干預(yù)：對于某些代謝產(chǎn)物蓄積性疾病，如苯丙酮尿癥（PKU）、甲基丙二酸血癥等，通過嚴(yán)格控制飲食中的特定營養(yǎng)成分（如限制苯丙氨酸攝入），可以有效避免有害物質(zhì)在體內(nèi)積累，從而預(yù)防或減輕對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

-靶向藥物治療：這些藥物專門針對疾病發(fā)生的特定分子機制。例如，針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）的諾西那生（Spinraza）、阿哌奧諾基（Zolgensma）和利司撲蘭（Risdiplam）等藥物。又如針對囊性纖維化的CFTR調(diào)節(jié)劑。

-基因治療：這是最具潛力的治療方向，旨在通過將正?；?qū)牖颊呒?xì)胞來糾正異?；?，載體多為腺相關(guān)病毒（AAV）或慢病毒。已上市的產(chǎn)品包括治療β-地中海貧血的Zynteglo，治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病的Luxturna，以及前述SMA的Zolgensma。未來有望在更多罕見病中實現(xiàn)突破，尤其在單基因缺陷性疾病中前景廣闊。

-造血干細(xì)胞移植（HSCT）：對于某些免疫缺陷病、代謝性疾病或血液系統(tǒng)遺傳病，通過移植健康的造血干細(xì)胞來重建正常造血和免疫功能。

-對癥支持治療與康復(fù)：對于尚無特效療法的疾病，通過藥物、手術(shù)、物理治療、作業(yè)治療、言語治療等多種手段，緩解癥狀，預(yù)防并發(fā)癥，最大限度地提升患兒的生活能力和質(zhì)量。

    小貼士：

能治的≠全治好，但大部分可干預(yù)。重點是尋求專業(yè)的醫(yī)療建議，理解每種治療的預(yù)期效果和局限性。

05

是不是我們懷孕期間做錯了什么？

    遺傳病的發(fā)生，特別是那些由新發(fā)突變引起的疾病，往往是自然發(fā)生的隨機事件?；蛲蛔兪巧趶?fù)制和傳遞遺傳信息過程中偶爾出現(xiàn)的“打字錯誤”，這種錯誤是不可預(yù)測且難以避免的。它可能發(fā)生在精子或卵子形成時，也可能發(fā)生在受精卵分裂發(fā)育的早期階段。這些過程如同大自然最精密的編程，偶爾出現(xiàn)小瑕疵，并非人為能夠控制或預(yù)防的。

    當(dāng)然，確實有一些極端的環(huán)境因素被證實會增加基因突變的發(fā)生率，例如孕期長期大量接觸某些強致突變化學(xué)物質(zhì)（如某些化療藥物、農(nóng)藥）、高劑量放射線輻射，或某些特定的病毒感染。然而，這種情況非常罕見，并且絕大多數(shù)情況下，即使有接觸，也極難直接將其與特定基因突變導(dǎo)致的孩子遺傳病明確歸因。日常生活中，正常暴露于環(huán)境中的輻射或化學(xué)物質(zhì)，通常不會導(dǎo)致遺傳病。

    至于由隱性遺傳引起的疾病，它們的發(fā)生機制不同于新發(fā)突變。此類疾病通常源于父母雙方都攜帶同一個致病基因，雖然他們自己沒有任何癥狀，但在遺傳給孩子時，孩子若恰好從父母各獲得一個異常基因拷貝，就可能發(fā)病。這并不是基因在復(fù)制中“出錯”，而是遺傳規(guī)律決定下的一種“概率事件”。它可以追溯至家族中的基因攜帶歷史，而不是突發(fā)的新變異，也不是自然的“錯誤”。

    小貼士：適度關(guān)注環(huán)境致突變因子，如避免不必要的X光照射、避免接觸已知有毒的化學(xué)物質(zhì)等。但這些是基于優(yōu)生優(yōu)育的普遍建議，并非導(dǎo)致孩子患病的直接原因，不必過度緊張和焦慮。與專業(yè)醫(yī)生溝通，獲得科學(xué)、準(zhǔn)確的解釋，是家長最需要也最值得做的事。醫(yī)生能夠提供循證信息，幫助家長理解疾病的本質(zhì)，從而減輕不必要的心理負(fù)擔(dān)。

    每一個基因病孩子背后，都是一個試圖拼湊真相、尋找出路的家庭。父母的提問，不僅僅是對疾病的疑問，更是深沉的愛與責(zé)任的表達(dá)。而科學(xué)的解釋，是醫(yī)者能給予家長最溫柔、最有力的回應(yīng)。

圖片來源：https://www.veer.com/

撰寫人：溫湉

審核人：王依柔