抗藥性細(xì)菌之所以危險(xiǎn)，是因?yàn)樗鼈円呀?jīng)"認(rèn)識(shí)"了大多數(shù)抗生素的樣子。MIT科學(xué)家找到了創(chuàng)造全新藥物的方法：使用生成式AI從零設(shè)計(jì)兩種抗生素化合物，能夠在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿和小鼠體內(nèi)殺死耐藥性淋病菌和MRSA。

抗生素耐藥性是世界上最大的公共健康威脅之一，但幾十年來(lái)新抗生素一直稀缺。傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方法依賴于篩選已知的化學(xué)庫(kù)——這是一個(gè)緩慢的過(guò)程，可測(cè)試的現(xiàn)有分子池有限。相比之下，MIT的AI系統(tǒng)生成了超過(guò)3600萬(wàn)個(gè)理論化合物，其中許多具有前所未見(jiàn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并鎖定了兩個(gè)突出的候選藥物。這兩種化合物都不同于目前使用的任何抗生素，展現(xiàn)了AI如何超越加速研究的作用，設(shè)想出原本可能無(wú)法找到的藥物。

"我們希望擺脫任何看起來(lái)像現(xiàn)有抗生素的東西，以根本不同的方式幫助解決抗菌耐藥性危機(jī)，"MIT博士后研究員、該研究的主要作者之一Aarti Krishnan說(shuō)。"通過(guò)冒險(xiǎn)進(jìn)入化學(xué)空間的未探索區(qū)域，我們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制。"

科學(xué)突破的實(shí)現(xiàn)過(guò)程

MIT團(tuán)隊(duì)繞過(guò)了篩選現(xiàn)有化學(xué)庫(kù)的局限性，讓AI從零開(kāi)始發(fā)明分子，生成了超過(guò)3600萬(wàn)個(gè)理論化合物，然后縮小范圍到少數(shù)幾個(gè)，用于對(duì)抗耐藥超級(jí)細(xì)菌的測(cè)試。

這涉及兩種AI驅(qū)動(dòng)的策略：

基于片段的設(shè)計(jì)：AI從一個(gè)對(duì)淋病菌顯示出希望的化學(xué)片段（標(biāo)記為F1）開(kāi)始。它產(chǎn)生了數(shù)百萬(wàn)個(gè)衍生物，最終精煉出約1000個(gè)候選物的候選名單。在研究人員選擇的80個(gè)中，NG1作為一個(gè)突出化合物出現(xiàn)，成功在細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠中治療了耐藥性淋病。

無(wú)約束生成：團(tuán)隊(duì)讓AI自由探索，自主設(shè)計(jì)分子，針對(duì)MRSA。這產(chǎn)生了超過(guò)2900萬(wàn)個(gè)候選物，被過(guò)濾到90個(gè)化合物進(jìn)行合成。產(chǎn)生了22個(gè)，6個(gè)在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中表現(xiàn)良好，其中一個(gè)特別是DN1，被證明能夠消除小鼠的MRSA皮膚感染。

NG1和DN1在結(jié)構(gòu)上與任何目前已知的抗生素都不同，似乎通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來(lái)摧毀細(xì)菌。NG1專門(mén)針對(duì)LptA，這是一個(gè)此前未被開(kāi)發(fā)的細(xì)菌蛋白，參與構(gòu)建外細(xì)胞膜。

抗生素研究的未來(lái)方向

抗生素-AI項(xiàng)目中的非營(yíng)利組織Phare Bio正在精煉NG1和DN1以改善其藥物特性，同時(shí)研究人員正在擴(kuò)展AI平臺(tái)以針對(duì)其他頑固病原體，如結(jié)核分枝桿菌（結(jié)核病的致病因子）和銅綠假單胞菌（一組經(jīng)常在醫(yī)療環(huán)境中引起感染的細(xì)菌）。

這項(xiàng)首次發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的研究，標(biāo)志著全球?qū)钩?jí)細(xì)菌斗爭(zhēng)中的一個(gè)充滿希望的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

然而，這些發(fā)現(xiàn)還處于早期階段。初步測(cè)試和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果令人鼓舞，但必須通過(guò)嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室完善和臨床試驗(yàn)來(lái)確定人體安全性和有效性，這個(gè)過(guò)程可能需要數(shù)年時(shí)間。

這項(xiàng)努力建立在MIT之前在AI指導(dǎo)抗生素開(kāi)發(fā)方面的突破性進(jìn)展基礎(chǔ)上，包括2020年通過(guò)深度學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)的halicin，以及2023年通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法發(fā)現(xiàn)的abaucin。

Q&A

Q1：MIT科學(xué)家如何使用生成式AI開(kāi)發(fā)新抗生素？

A：MIT科學(xué)家使用生成式AI從零開(kāi)始設(shè)計(jì)分子，生成了超過(guò)3600萬(wàn)個(gè)理論化合物。他們采用兩種策略：基于片段的設(shè)計(jì)和無(wú)約束生成，最終成功開(kāi)發(fā)出NG1和DN1兩種全新的抗生素化合物，能夠殺死耐藥性淋病菌和MRSA。

Q2：NG1和DN1抗生素有什么特別之處？

A：NG1和DN1在結(jié)構(gòu)上與任何目前已知的抗生素都完全不同，它們通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來(lái)摧毀細(xì)菌。特別是NG1專門(mén)針對(duì)LptA這個(gè)此前未被開(kāi)發(fā)的細(xì)菌蛋白，提供了全新的殺菌機(jī)制，有助于解決抗生素耐藥性問(wèn)題。

Q3：這些AI設(shè)計(jì)的抗生素什么時(shí)候能用于臨床治療？

A：目前這些發(fā)現(xiàn)還處于早期階段，雖然初步測(cè)試和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果令人鼓舞，但仍需要通過(guò)嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室完善和臨床試驗(yàn)來(lái)確定人體安全性和有效性，整個(gè)過(guò)程可能需要數(shù)年時(shí)間才能真正應(yīng)用于臨床治療。