百余年前，德國(guó)化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了烏爾曼反應(yīng)，1998年，馬大為偶然發(fā)現(xiàn)一類氨基酸分子，可以大大提高烏爾曼反應(yīng)的效率。此后歷經(jīng)十年，他又找到了催化效率更高的第二代配體。由馬大為發(fā)展之后，這個(gè)至關(guān)重要的反應(yīng)命名中有了他的名字。在國(guó)際同行的口中，“Ullmann反應(yīng)”變成了“Ullmann-Ma反應(yīng)”。

8月26日，2024年度上?？茖W(xué)技術(shù)獎(jiǎng)?lì)C布，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“上海有機(jī)所”）研究員馬大為獲評(píng)“科技功臣獎(jiǎng)”。30余年扎根上海，潛心科研，馬大為在有機(jī)化學(xué)研究的道路上為藥物的研發(fā)和生產(chǎn)開(kāi)辟新的道路。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所所長(zhǎng)胡金波說(shuō)，馬大為的名字中已經(jīng)彰顯了他的科研追求——要有所為，更要有所大為。

2015年馬大為在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生合成草酰二胺配體  本文圖均為 上海有機(jī)所 供圖

“無(wú)心插柳柳成蔭”的化學(xué)之路

高中畢業(yè)的時(shí)候，馬大為對(duì)化學(xué)并沒(méi)有興趣，一心想讀數(shù)學(xué)系。然而高考時(shí)數(shù)學(xué)失誤，報(bào)考山東大學(xué)數(shù)學(xué)系最終被分到了化學(xué)系。1980年，初入大學(xué)校園的他仍然常常念著數(shù)學(xué)系，但半年后，居里夫人從瀝青殘?jiān)锾崛¤D等科學(xué)史故事，讓他看到了化學(xué)造福人類的價(jià)值。

到了大二，有機(jī)化學(xué)開(kāi)始進(jìn)入課堂，這門學(xué)科充滿著各種各樣的變化，很多東西都不可預(yù)測(cè)，也讓馬大為真正感到其中的趣味性和挑戰(zhàn)性。在大學(xué)三年級(jí)，他確信“做研究非常適合自己的性格和理想”，決定考研并報(bào)考上海有機(jī)所。

1990年，在上海有機(jī)所攻讀博士多年并擔(dān)任一年的助理研究員后，馬大為遠(yuǎn)赴美國(guó)繼續(xù)求學(xué)。出發(fā)前，他寫(xiě)下“今負(fù)重任美國(guó)去，異域再戰(zhàn)壯國(guó)風(fēng)”的詩(shī)句。四年后，即便在美國(guó)年薪已經(jīng)達(dá)到3萬(wàn)美元，馬大為還是毅然踏上了歸國(guó)旅程。彼時(shí)的上海有機(jī)所科研人員青黃不接，歸國(guó)后的他從零開(kāi)始開(kāi)展交叉科學(xué)的研究工作，把在國(guó)外所學(xué)知識(shí)運(yùn)用在科研探索中。

1998年，在研究抗腫瘤藥物的過(guò)程中，馬大為意外發(fā)現(xiàn)了一類可以提高烏爾曼反應(yīng)效率的氨基酸分子。經(jīng)典的烏爾曼反應(yīng)需要大量銅的催化，溫度要達(dá)到150~250攝氏度，而這會(huì)破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。而以馬大為發(fā)現(xiàn)的氨基酸作為配體，大大降低了反應(yīng)所需要的溫度和銅催化劑的用量。

在馬大為的科研理念中，關(guān)鍵的一條是要把“問(wèn)題”轉(zhuǎn)化為“課題”。而針對(duì)烏爾曼反應(yīng)的意外發(fā)現(xiàn)，竟成了此后二十余年他堅(jiān)持探索的道路。第一代氨基酸配體出現(xiàn)后，他不斷獲得新的反饋，他說(shuō)：“當(dāng)我認(rèn)識(shí)到我解決不了別人問(wèn)題的時(shí)候，我就在想我能不能發(fā)展出更高效的催化劑。”

十年磨一劍，科研的道路上99%的嘗試都是失敗，而馬大為堅(jiān)信只有屢敗屢戰(zhàn)，千錘百煉，才會(huì)有迎來(lái)曙光的剎那。不斷堅(jiān)持“效率再提高一點(diǎn)點(diǎn)”“成本再降低一點(diǎn)點(diǎn)”，馬大為組織了四五屆學(xué)生攻關(guān)，終于在2015年發(fā)展出催化效率更高的第二代草酰二胺分子配體，實(shí)現(xiàn)了更多的在工業(yè)上上噸級(jí)的應(yīng)用。

如今，“Ullmann-Ma反應(yīng)”在抗高血壓藥物培哚普利、治療干眼病藥物利福舒特等藥物的生產(chǎn)應(yīng)用中都至關(guān)重要。第二代配體相關(guān)技術(shù)作價(jià)成立了中科創(chuàng)越藥業(yè)公司，專注于銅催化碳-雜原子偶聯(lián)平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，已完成3個(gè)藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化。

當(dāng)然，馬大為并沒(méi)有停步于此。第三代配體的探尋早已開(kāi)始。他說(shuō)：“哪怕再尋找10年，也許我這輩子都不一定能找到，但也要繼續(xù)懷有探尋重大問(wèn)題的勇氣?！?/p>

馬大為

“要敢于跳出舒適圈，去學(xué)一些新的東西”

馬大為對(duì)年輕科研工作者的教誨中，常提到學(xué)科交叉的意義。

碩博期間，馬大為的主攻方向是金屬有機(jī)化學(xué)，而在出國(guó)求學(xué)時(shí)，他將研究方向調(diào)整到了天然產(chǎn)物合成和藥物化學(xué)。他現(xiàn)在也總說(shuō)，學(xué)生在成長(zhǎng)和培養(yǎng)的過(guò)程中要有交叉，大家要敢于跳出舒適圈，去學(xué)一些新的東西。

也正是這種主動(dòng)求變的理念，讓馬大為的科研生涯在合成化學(xué)和藥物創(chuàng)新方面也建樹(shù)頗豐。例如，曲貝替定(ET-743)作為最難制備的抗腫瘤藥物之一，過(guò)去需要尤為難得的天然產(chǎn)物作為原料藥，路線總步驟也都在40步以上，收率低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。而馬大為研究出了總步驟只有26步的高效、可產(chǎn)業(yè)化的合成路線，實(shí)現(xiàn)最高產(chǎn)率、最短步驟、最低成本，研究成果落地生產(chǎn)后惠及全球數(shù)萬(wàn)名患者。

藥物創(chuàng)新是一個(gè)高度試錯(cuò)的過(guò)程，馬大為認(rèn)為“交叉”不僅僅是學(xué)科之間交叉，還要在科研和產(chǎn)業(yè)之間建立密切聯(lián)系。他希望年輕人不要局限在自己的小圈子里，應(yīng)該多跟其他學(xué)科的人交流，多跟產(chǎn)業(yè)的人交流，從其中發(fā)現(xiàn)真正的科學(xué)問(wèn)題。這樣的問(wèn)題，往往是真正重要，且能夠幫到企業(yè)，讓人民的生命健康受益的問(wèn)題。

實(shí)驗(yàn)室中的馬大為

馬大為說(shuō)：“我們每簡(jiǎn)化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。我希望我們的研究成果能真正為民所用，對(duì)社會(huì)有益?！北е@樣的目標(biāo)，馬大為總提醒學(xué)生科研的選題很重要，甚至比最后付出的努力更重要。只有面對(duì)真問(wèn)題，才值得長(zhǎng)時(shí)間地去堅(jiān)持、去投入，最后獲得回報(bào)。選題不能只顧個(gè)人興趣，而要面向重大需求。

如今回望過(guò)去時(shí)，馬大為仍會(huì)想起他的老師陸熙炎院士對(duì)待科研的態(tài)度：戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如臨深淵，如履薄冰。他在以自己的科研生涯傳承師者精神的同時(shí)，他對(duì)待科研的態(tài)度也影響著往后一代代的科研工作者。

馬大為的學(xué)生和同事都會(huì)說(shuō)起他的“專注”。只要不出差，他幾乎每天都在辦公室工作10到12個(gè)小時(shí)，有時(shí)出差晚上十點(diǎn)左右回到上海，他也要特地到辦公室去一趟，看看文獻(xiàn)，處理一下工作，心里才覺(jué)得踏實(shí)。

馬大為尋找第三代配體的努力仍在繼續(xù)，而對(duì)年過(guò)花甲的他來(lái)說(shuō)，下一代科研工作者的教育和培養(yǎng)也是一大課題，他知道那是科學(xué)的未來(lái)。除了對(duì)碩博人才的培養(yǎng)之外，他還曾拿出未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)的300萬(wàn)元獎(jiǎng)金，由獲獎(jiǎng)人變捐獎(jiǎng)人，在母校河南社旗第一高中設(shè)立了“未來(lái)獎(jiǎng)學(xué)金”，獎(jiǎng)勵(lì)品學(xué)兼優(yōu)的學(xué)生。

有人說(shuō)，馬大為從事的研究遠(yuǎn)不僅僅是有機(jī)化學(xué)，而應(yīng)該是針對(duì)未來(lái)科學(xué)。2018年拿下“未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)”時(shí)，馬大為曾說(shuō)“未來(lái)十年是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年”，在這位具有重要國(guó)際影響的未來(lái)科學(xué)家的科學(xué)精神影響下，故事仍在繼續(xù)。