·如果說正常細(xì)胞的表面像一個修剪整齊的花園，那么癌細(xì)胞的表面則像一個唾液酸過度生長的“熱帶叢林”。這片“叢林”正是癌細(xì)胞的偽裝。新型藥物分子能夠保證“除草機”僅對癌細(xì)胞進行修剪，而不會傷到正常細(xì)胞。

·雙功能唾液酸酶融合蛋白療法計劃在明年啟動首個人體臨床試驗。

近年來，免疫療法的突破為許多癌癥患者帶來了希望?？茖W(xué)家將人體免疫細(xì)胞進行改造，讓其能夠識別“偽裝”成正常細(xì)胞的癌細(xì)胞，從而激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥。

科學(xué)家們正在探索更多癌細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞“追殺”的機制。8月25日，在復(fù)旦大學(xué)舉行的第十二期“浦江科學(xué)大師講壇”上，諾貝爾化學(xué)獎得主卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）教授在題為“甜蜜的復(fù)仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動”的演講中，介紹了藏在癌細(xì)胞“糖衣”中的偽裝機制和藥物策略。

卡羅琳·貝爾托齊在“浦江科學(xué)大師講壇”上介紹藏在癌細(xì)胞“糖衣”中的偽裝機制和藥物策略。圖片由主辦方提供

貝爾托齊現(xiàn)任斯坦福大學(xué)教授。作為生物正交化學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)者，她因該領(lǐng)域的貢獻獲得2022年諾貝爾化學(xué)獎。在演講交流環(huán)節(jié)，她與現(xiàn)場聽眾交流了作為科學(xué)家的成長過程以及對科研工作的看法。

細(xì)胞的“糖衣身份證”

“我們所有的細(xì)胞表面都覆蓋著復(fù)雜的碳水化合物，也就是糖?！必悹柾旋R回憶起自己在1986年作為一名本科生時，曾好奇地問教授這層“糖衣”的作用，當(dāng)時得到的答案是“可能像M&M巧克力豆外殼一樣起保護作用”。

后來科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)，這層糖衣更像是細(xì)胞的“身份證”，編碼著關(guān)鍵的生物信息。免疫細(xì)胞可以通過“品嘗”這層糖衣來判斷細(xì)胞的“好壞”，從而決定是否攻擊。

一個最經(jīng)典的例子就是人類的血型?！皼Q定你是A型、B型還是O型血的，正是你紅細(xì)胞表面糖鏈末端的細(xì)微結(jié)構(gòu)差異?！必悹柾旋R解釋道。免疫系統(tǒng)能精準(zhǔn)識別這些差異，錯誤的輸血會引發(fā)致命的免疫攻擊，這證明了免疫系統(tǒng)對細(xì)胞“糖衣”的高度敏感。

大約在50年前，科學(xué)家就觀察到癌細(xì)胞的“糖衣”與正常細(xì)胞不同。貝爾托齊的團隊發(fā)現(xiàn)，許多癌細(xì)胞表面會異常地大量生長一種名為“唾液酸”（sialic acid）的糖分子。如果說正常細(xì)胞的表面像一個修剪整齊的花園，那么癌細(xì)胞的表面則像一個唾液酸過度生長的“熱帶叢林”。

這片“叢林”正是癌細(xì)胞的偽裝。它會與免疫細(xì)胞表面的抑制性受體Siglec結(jié)合，相當(dāng)于向免疫細(xì)胞傳遞了一個“我是自己人，別攻擊我”的錯誤信號，從而讓免疫細(xì)胞“陷入沉睡”，放任癌細(xì)胞生長和擴散。這或許解釋了為什么即使使用了其它喚醒T細(xì)胞的免疫檢查點抑制劑，許多患者的免疫系統(tǒng)依然對腫瘤視而不見。

分子“除草機”

既然找到了問題所在，貝爾托齊團隊的思路變得清晰：如果能把癌細(xì)胞表面的“唾液酸叢林”清理干凈，免疫系統(tǒng)不就能重新發(fā)現(xiàn)“敵人”了嗎？

為此，他們設(shè)計了一種新型藥物分子，貝爾托齊將其形象地稱為“分子除草機”。這種藥物是一個巧妙的嵌合體：它由一個能特異性識別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（單克隆抗體），和一個能切除唾液酸的“切割刀片”（唾液酸酶）構(gòu)成。這種構(gòu)造能夠保證“除草機”僅對癌細(xì)胞進行修剪，而不會傷到正常細(xì)胞。

如何將“導(dǎo)航系統(tǒng)”和“切割刀片”精確地連接在一起？這正是貝爾托齊獲得諾貝爾獎的技術(shù)——生物正交化學(xué)（Bioorthogonal Chemistry）大顯身手的地方。通過“點擊化學(xué)”反應(yīng)，研究人員可以在不干擾細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜生命過程的情況下，像訂書機一樣“咔嗒”一聲，將抗體和酶穩(wěn)定地連接起來。

“這個療法已在癌癥動物模型以及相關(guān)的自身免疫疾病項目中驗證，我們還在大型動物（比如猴子）中測試了這些候選藥物的安全性。現(xiàn)在，我們已經(jīng)準(zhǔn)備好進行首次人體臨床試驗，這是最終的考驗?！必悹柾旋R透露，她的團隊成立了Palleon制藥公司，并與上海的復(fù)宏漢霖（Henlius）達成合作，共同開發(fā)雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計劃明年啟動首個人體臨床試驗。

責(zé)任、開放與多元

貝爾托齊在演講中提到，她原先的目標(biāo)是進入醫(yī)學(xué)院，但在醫(yī)學(xué)預(yù)科的化學(xué)課堂上找到了自己的興趣，開始了一生的求索。貝爾托齊不僅在科學(xué)領(lǐng)域中獲得了杰出成就，也通過導(dǎo)師、技術(shù)顧問、企業(yè)創(chuàng)始人、雜志創(chuàng)辦者等身份推動科學(xué)共同體的發(fā)展。

包括Palleon公司在內(nèi)，貝爾托齊已經(jīng)共同創(chuàng)立了多家企業(yè)，幫助她的實驗室中產(chǎn)生的成果走向臨床?！皩嵲谑翘α耍芑〞r間。”當(dāng)被問及如何平衡科研與創(chuàng)業(yè)時，她向澎湃科技坦言。貝爾托齊說，這些公司的創(chuàng)立基本都是她學(xué)生的主意，“當(dāng)一個學(xué)生對自己的博士課題充滿信心，并希望將它變成一家公司時，我必須幫助他們?！?/p>

在貝爾托齊看來，導(dǎo)師與學(xué)生之間不僅是責(zé)任與服從，也有開放和個性，這種合作關(guān)系能幫助人們在沒有標(biāo)準(zhǔn)答案的科學(xué)前沿探索中有所收獲。

她分享了與她共同榮獲 2022 年諾貝爾化學(xué)獎的丹麥化學(xué)家摩頓?梅爾達爾（Morten Meldal）的科研故事。某次實驗中，梅爾達爾指導(dǎo)的研究生得到的產(chǎn)物與預(yù)期不符，看似是一次操作失誤。研究生們詳細(xì)記錄了反應(yīng)的主產(chǎn)物與副產(chǎn)物，導(dǎo)師梅爾達爾聽取匯報后，建議他們重復(fù)實驗。最終，研究生發(fā)現(xiàn)了一種全新的反應(yīng)模式。

貝爾托齊認(rèn)為，研究生實事求是的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度是找到新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵；而梅爾達爾開放包容的態(tài)度，為他們自由開展研究提供了空間。

貝爾托齊的實驗室里有化學(xué)家、生物學(xué)家、物理學(xué)家，甚至還有擁有創(chuàng)意寫作碩士學(xué)位的學(xué)生?！拔也⒉幌Ｍ宜械牟┦可紒碜怨穑必悹柾旋R強調(diào)，“一個多元化的團隊能帶來更多想法?！彼e例道，一位來自非洲布隆迪的學(xué)生讓她深刻理解了結(jié)核病診斷在當(dāng)?shù)孛媾R的社會污名問題，從而調(diào)整了診斷技術(shù)研發(fā)的方向?！斑@種視角，是我在加州無法獲得的。”

開放與多元的理念也延伸到了貝爾托齊在學(xué)術(shù)出版領(lǐng)域的工作。作為《ACS Central Science》期刊的主編，她推動該刊成為美國化學(xué)會第一本完全開放獲取的期刊——讀者免費閱讀，作者也免費發(fā)表。“這意味著全世界任何人，無論是在資源有限的大學(xué)，甚至是一名高中生，都可以無障礙地獲取最前沿的科學(xué)知識?！?/p>

幸運的時代

當(dāng)被問及個人認(rèn)同與科研事業(yè)的關(guān)系時，貝爾托齊坦言自己是幸運的，因為在她開啟職業(yè)生涯的1980年代，美國社會正變得愈加開放和包容，使得她的個人身份沒有成為追求科學(xué)事業(yè)的阻礙。

“如果我早出生十年，這些機會可能就不會屬于我?！必悹柾旋R說。

這份“幸運”也離不開家庭的庇護。她回憶起自己的童年，當(dāng)時“科學(xué)不適合女孩”的觀念在美國社會依然普遍存在。但她的父親——一位麻省理工學(xué)院的物理學(xué)教授——堅決地否定了這種偏見。他為三個女兒創(chuàng)造了一個充滿鼓勵和支持的環(huán)境，讓她們可以自由地追求自己的興趣，從未因性別而受到任何限制。

“隨著時代的發(fā)展，現(xiàn)在應(yīng)該會有更多的父親像我的父親那樣想。如果把女性排除在科學(xué)之外，那等于排除了50%人口——這些人的頭腦中本應(yīng)該有多少好點子！”貝爾托齊告訴記者。

時代不僅有限制，也有潮流，可能會影響個人的選擇。一位復(fù)旦大學(xué)的老師無不擔(dān)心地指出，隨著國內(nèi)科研水平的提高，競爭變得越來越激烈，很多學(xué)生對于進入科學(xué)領(lǐng)域充滿猶豫。對此，貝爾托齊認(rèn)為，要有勇氣去直接面對內(nèi)心和真實的世界。

“比如現(xiàn)在計算機專業(yè)很火，MIT（麻省理工學(xué)院）可能有50%的學(xué)生都在搞AI。”她說，“但是大家其實知道，這些技術(shù)僅僅是工具。它或許能告訴你蛋白質(zhì)如何折疊，甚至在未來直接告訴你使用哪些蛋白質(zhì)可以成藥，但前提是你得把它真正做出來，然后放到實驗室里去研究。”

雖然個人興趣是最好的老師，貝爾托齊也提到，只有打好基本功，才能一窺某個領(lǐng)域真正的風(fēng)景。

“我曾經(jīng)對化學(xué)一點也不感興趣。高中化學(xué)課結(jié)束時，我心里長舒一口氣，想著終于結(jié)束了！后來讀醫(yī)學(xué)預(yù)科時，也是因為必修才選了化學(xué)課?！泵鎸σ幻袑W(xué)生對化學(xué)應(yīng)試教育的抱怨，貝爾托齊笑道。在哈佛讀本科期間，她甚至還在一支名為“厭學(xué)”（Bored of Education）的校園重金屬樂隊擔(dān)任鍵盤手。

貝爾托齊說，她后來才意識到，正是這些枯燥的練習(xí)，“如同俯臥撐和仰臥起坐一樣”，讓未來的化學(xué)家像運動員那樣“長”出能夠支撐創(chuàng)造性工作的“肌肉”，才能在科研的賽場中酣暢淋漓地競技，體驗這一活動的美感與意義。