睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律紊亂在阿爾茨海默病中十分常見。然而，目前尚不清楚運動對阿爾茨海默病的睡眠障礙是否有益處。

基于此，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院樂衛(wèi)東教授團隊在Alzheimer’s Dement雜志發(fā)表了“Voluntary wheel running exercise improves sleep disorder,circadian rhythm disturbance, and neuropathology in an animal model of Alzheimer’s disease”揭示了自主跑輪運動可改善阿爾茨海默病動物模型動物的睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經病理學。

作者在阿爾茨海默?。ˋD）動物模型中進行了為期兩個月的自主跑輪運動（voluntary wheel running，VWR，上海欣軟）。評估了行為晝夜節(jié)律、睡眠結構、晝夜節(jié)律鐘基因、認知功能以及視交叉上核、海馬和皮層的神經退行性變。在AD小鼠進行自主跑輪運動后，快速眼動睡眠明顯增加。通過免疫熒光染色發(fā)現，自主跑輪運動可顯著改善AD小鼠的睡眠障礙、認知缺陷和神經病理。研究顯示，運動后視交叉上核和下丘腦的晝夜節(jié)律基因表達趨于正?；築mal1和Rorα下調，Rev-erbα上調；視交叉上核磷酸化tau蛋白降低35%，囊泡GABA轉運蛋白升高38.7%；海馬和皮層中鈣結合蛋白1、GFAP、Aβ及p-tau231水平也顯著下降。

圖一 自主跑輪運動可減少APPSWE/PS1dE9小鼠在光照期的過度活動

本研究使用6月齡雄性APPSWE/PS1dE9轉基因小鼠（TG）及其同窩野生型（WT）對照，隨機分為WT-Ctrl、WT-Ex（進行自主跑輪運動）、TG-Ctrl和TG-Ex四組。在12小時光照階段，轉基因對照組小鼠的活動量高于野生型對照組小鼠；轉基因對照組小鼠的跑動距離顯著增加。

經過兩個月的自主跑輪運動后，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠在12小時光照階段的跑動距離明顯減少。四組小鼠在12小時黑暗階段以及每日平均跑動距離上均無顯著差異。自主跑輪運動減少了日間活動，改善了轉基因運動組小鼠的行為晝夜節(jié)律紊亂。

圖二 自主跑輪運動改變了APPSWE/PS1dE9小鼠的睡眠結構

為了進一步研究睡眠結構的變化，作者記錄了所有小鼠的晝夜腦電圖。

發(fā)現在12小時光照階段，與野生型對照組小鼠相比，轉基因對照組小鼠的快速眼動睡眠比例顯著降低了50.6%；非快速眼動睡眠減少了49.2%；覺醒時間增加了43.2%。經過自主跑輪運動后，在12小時光照階段，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠的快速眼動睡眠比例顯著增加，非快速眼動睡眠增加了119%，覺醒時間減少了36.8%。

此外，作者發(fā)現在12小時光照階段，與野生型對照組小鼠相比，轉基因對照組小鼠的睡眠時相轉換次數（非快速眼動睡眠到快速眼動睡眠、快速眼動睡眠到非快速眼動睡眠）增加了109%，覺醒時相轉換次數（非快速眼動睡眠到覺醒、快速眼動睡眠到覺醒）增加了107%。經過自主跑輪運動后，在12小時光照階段，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠的睡眠時相轉換次數減少了47.7%，覺醒時相轉換次數減少了47.1%。這些發(fā)現表明，自主跑輪運動改善了睡眠結構的紊亂，減少了睡眠片段化。

圖三 自主跑輪運動可改善APPSWE/PS1dE9小鼠的認知功能障礙

為了評估自主跑輪運動對轉基因小鼠認知功能的影響，作者進行了Morris水迷宮和Y迷宮測試。

結果顯示，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠在第4天的逃避潛伏期顯著縮短，穿越平臺位置的次數顯著增加以及在目標象限內的總停留時間增加。同樣，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠的Y迷宮交替率顯著提高了46.5%。野生型對照組與野生型運動組小鼠在Morris水迷宮和Y迷宮測試中均無顯著差異。綜上所述，作者的研究結果表明，自主跑輪運動能夠改善轉基因小鼠的學習和記憶能力。

圖四 自主跑輪運動可減少APPSWE/PS1dE9小鼠視交叉上核中tau蛋白的磷酸化和GABA能神經元的退化

細胞質內聚集的過度磷酸化tau蛋白是AD的典型特征。由于視交叉上核中的大多數神經元為GABA能神經元，作者進一步闡明了該區(qū)域的病理變化。

與野生型對照組小鼠相比，轉基因對照組小鼠視交叉上核內p-tau231密度顯著增加。同時，作為GABA能神經元標志物的囊泡GABA轉運蛋白在轉基因對照組小鼠中比野生型對照組小鼠減少了94.5%。雙重染色顯示，在轉基因小鼠中，部分細胞質內的p-tau231與GABA能神經元共定位。經過自主跑輪運動后，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠視交叉上核中p-tau231密度顯著降低。

值得注意的是，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠的囊泡GABA轉運蛋白增加了38.7%。NF-H是大型有髓軸突中細胞骨架蛋白的重要組成成分，在AD中常因軸突損傷而釋放到細胞外液中。作者發(fā)現，與野生型對照組小鼠相比，轉基因對照組小鼠視交叉上核中NF-H密度降低了140%。經過自主跑輪運動后，轉基因運動組小鼠NF-H密度明顯升高。此外，NF-H在視交叉上核中與囊泡GABA轉運蛋白共定位，表明自主跑輪運動減輕了轉基因小鼠GABA能神經元的退化。

圖五 自主跑輪運動可減少APPSWE/PS1dE9小鼠海馬體和皮層中的tau蛋白磷酸化

接下來，作者通過免疫熒光染色檢測了p-tau231蛋白，發(fā)現與野生型對照組小鼠相比，轉基因對照組小鼠海馬和皮層中p-tau231密度顯著增加。此外，與轉基因對照組小鼠相比，轉基因運動組小鼠中經過自主跑輪運動后海馬中的p-tau231免疫熒光染色強度顯著降低，皮層中也降低了51.8%。這些結果與視交叉上核中p-tau231的變化趨勢一致。

總結

該研究發(fā)現自主跑輪運動可顯著改善AD小鼠的睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂和神經病理。運動通過調節(jié)視交叉上核和下丘腦相關基因（如Bmal1、Rorα、Rev-erbα）表達，恢復生物節(jié)律并降低海馬與皮層中的β-淀粉樣蛋白和磷酸化tau水平，同時改善神經功能相關蛋白表達。結果表明，規(guī)律運動可通過多系統(tǒng)協同作用延緩AD進展，為非藥物干預提供了重要科學依據。

文章來源：https://doi.org/10.1002/alz.70314