“一個也沒預(yù)測到，但他們的獲獎實至名歸?！?/p>

Fred Ramsdell（左）、Mary Brunkow（中）和 Shimon Sakaguchi。圖片來源：F. Ramsdell, Institute for Systems Biology, Michaela Rihova/CTK Photo/Alamy

10月6日下午，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉后，《中國科學(xué)報》直播間一時間被“爆冷”的氣氛籠罩。但很快，幾位解讀嘉賓都認(rèn)可，這項揭秘免疫平衡機制的研究值得一個諾獎，“只是時間問題”。

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學(xué)家坂口志文（Shimon Sakaguchi），他們“因其在外周免疫耐受領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而獲獎”。

特別值得一提的是，三位獲獎的科學(xué)家在獲得諾獎之前都是科學(xué)道路上默默無聞的耕耘者：瑪麗·E·布倫科在作出重要發(fā)現(xiàn)時還只是一位“普通的研究員”，一直專注于尋找致病基因或靶點；弗雷德·拉姆斯德爾開放、熱情，哪怕只是得到一個好的數(shù)據(jù)也會跑去慶祝；坂口志文當(dāng)年的研究在最開始不被主流認(rèn)可，甚至被認(rèn)為是“偽科學(xué)”，一度找不到正式教職。

有意外、詫異，

但也“實至名歸”

《中國科學(xué)報》：剛剛2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）等三位科學(xué)家。對于這個結(jié)果，你有什么感想？

中國科學(xué)院微生物研究所研究員、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究組組長周旭宇：很意外。因為在2017年，這個領(lǐng)域已經(jīng)獲得過一個與諾獎級別相當(dāng)?shù)摹翱死蛱鬲劇保摢勍瑯佑扇鸬浠始铱茖W(xué)院授予。學(xué)界通常認(rèn)為，獲得此獎后再度獲得諾獎的機會不大。當(dāng)時獲獎的科學(xué)家就包括坂口志文（Shimon Sakaguchi）和弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），所以大家認(rèn)為不太會再獲諾獎。

中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員胡志遠(yuǎn)：我在美國霍普金斯醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)以后，去了美國西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所(Institute for Systems Biology, ISB)，和瑪麗 做了同事?，旣惖锚勛屛蚁渤鐾狻?/p>

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長、教授祁海：實至名歸，可以說是眾望所歸，只是時間問題。盡管此前業(yè)內(nèi)有不少人預(yù)測，今年的獎項可能會更偏向于臨床醫(yī)學(xué)方向，畢竟這一領(lǐng)域的突破往往與具體疾病治療直接相關(guān)。但坂口志文等人的發(fā)現(xiàn)，其深遠(yuǎn)影響早已超越了單純的生理機制探索。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波：得知這次諾獎的結(jié)果，我并沒有感到特別意外。貢獻(xiàn)最大應(yīng)該是日本科學(xué)家坂口志文，這也是圈內(nèi)的共識。

《中國科學(xué)報》：大家可能會詫異，布倫科為什么會獲獎，而且排在第一順位？

胡志遠(yuǎn)：瑪麗很擅長于計算，而ISB也正是以計算“起家”，在遺傳數(shù)據(jù)、軟件工程和計算資源方面投入巨大。從她的獲獎詞可以看出，主要是基于她在2001年發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》的一篇研究，在這篇論文中她發(fā)現(xiàn)了突變小鼠的致病基因（Foxp3），這個基因點位對于Treg是非常重要的，它在Treg的故事中扮演著重要的角色。

他們曾默默無聞、

兼職做科研

《中國科學(xué)報》：你跟幾位獲獎?wù)呤欠裼羞^交集？他們給你什么樣的印象？

周旭宇：我跟弗雷德和坂口志文交集較多，有合作，也有競爭。比如，我在美國做研究時，與弗雷德的實驗室有直接的合作，我們最早用的Foxp3抗體和認(rèn)證試劑就是從與弗雷德實驗室的合作中獲取的。我們與坂口志文更多是“對手”競爭關(guān)系。在投稿過程中，他經(jīng)常是我們的審稿人，他是個非常嚴(yán)肅、嚴(yán)格的科學(xué)家，對論文質(zhì)量要求極高。

《中國科學(xué)報》：幾位獲獎?wù)呱砩?，有什么特質(zhì)特別吸引你？

祁海：坂口志文是一位典型的日本科學(xué)家，他謙遜、話不多，但內(nèi)心極為堅定，甚至有些固執(zhí)。他當(dāng)年的研究，在最開始是不被主流認(rèn)可的。他甚至一度找不到正式的教職工作。但他篤信自己追尋的答案是存在的，無論外界如何質(zhì)疑，他都心無旁騖地沿著那條路走下去。

這提醒我們一個深刻的道理：重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，往往在誕生之初會被視為異端，或被認(rèn)為沒什么意思，不被認(rèn)為是“真正的科學(xué)”。你必須有勇氣面對質(zhì)疑，忍受長期的冷遇與否定。

黃波：在過往的線下學(xué)術(shù)活動中，我和坂口志文有過不止一次的交流。今年在維也納召開的國際免疫學(xué)大會，我倆都做了報告，并且住在同一個賓館里。

參加學(xué)術(shù)會議時，坂口志文總是和他的夫人在一起，他還會向別人很客氣地介紹他的夫人，能感覺到他們的感情非常好。坂口志文的酒量不是特別大，他的學(xué)生愛幫他擋酒。

周旭宇：弗雷德和坂口志文兩人給人的感覺完全是“一正一反”。坂口志文是一位非常低調(diào)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜毡究茖W(xué)家，而弗雷德則是一位非常開放、熱情的美國人。

坂口志文最讓人敬佩的是對科研的堅持。在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞概念提出之前，20世紀(jì)五六十年代，免疫學(xué)界曾有一個很熱的概念叫“抑制性T細(xì)胞”，但在20世紀(jì)80年代，這個概念基本上被否定，甚至被認(rèn)為是“偽科學(xué)”。 在當(dāng)時幾乎沒人再相信抑制性T細(xì)胞的科研環(huán)境下，坂口志文還能堅持做相關(guān)研究，這份定力非常難得。

坂口志文在1995年那篇里程碑式的論文中，發(fā)現(xiàn)了CD25可以作為關(guān)鍵表面標(biāo)志來分離調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，但投稿過程并不順利，最終發(fā)表在《免疫學(xué)雜志》（影響因子五六分左右）。以今天的標(biāo)準(zhǔn)，這項成果的首次發(fā)表，或許會顯得“平淡無奇”，但他堅持了下去。

特別是，坂口志文早期在日本時處境艱難，沒有自己的實驗室，還是一名需要一半時間看病人的臨床醫(yī)生，只能兼職做科研。他的成果在初期不被認(rèn)可，即使在那篇里程碑論文發(fā)表后，仍備受質(zhì)疑，直到Foxp3基因被弗雷德鑒定出來，并與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞聯(lián)系起來后，大家才慢慢接受。這中間的挫折非常大，我非常敬佩他。他平時看起來就是個非常普通的人，但工作做得非常出色，文章質(zhì)量高，重復(fù)性非常好，展現(xiàn)了科學(xué)家最基本的態(tài)度。

《中國科學(xué)報》：弗雷德呢？他是一個怎樣的科學(xué)家？

周旭宇：弗雷德則完全不同。他性格很陽光，是個典型的美國科學(xué)家。我印象中，當(dāng)他得到一個好的數(shù)據(jù)，比如鑒定出Foxp3時，他會非常高興地跑去慶祝，我?guī)状魏退佑|都是在學(xué)術(shù)會議間隙或者酒吧里。他和我的導(dǎo)師Jeff Bluestone關(guān)系也很好，后來他們還共同創(chuàng)立了Sonoma Bio公司，致力于利用Treg細(xì)胞開發(fā)下一代自身免疫病療法。

《中國科學(xué)報》：很多人對瑪麗·E·布倫科不很了解。在你的印象中，她是怎樣的一位科學(xué)家？

胡志遠(yuǎn)：我相信在此之前，很多人都沒怎么聽說過她。首先，她不是在一個很熱門的領(lǐng)域的“大PI”；其次，瑪麗的確是非常低調(diào)的一位科學(xué)家，除了研究方向上的同行對她有所了解之外，可以說是一直默默無聞。

瑪麗當(dāng)時在ISB和我一樣，只是ISB一兩百位“普通的研究員”中的一員，大家都是自己申請課題、找基金項目，努力在自己興趣領(lǐng)域開展一些研究方向。她在ISB的研究主要聚焦于尋找一些疾病的致病基因，后續(xù)的一些研究也在找其他的靶標(biāo)。

發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的“剎車裝置”，

編輯一度拒稿

《中國科學(xué)報》：請你用通俗的語言，解釋一下今年的獲獎成果到底解決了什么核心科學(xué)問題？

北京大學(xué)藥學(xué)院客座教授、科普作家李治中：這項諾獎成果的核心是發(fā)現(xiàn)并且研究了免疫系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)節(jié)劑，或者叫做免疫系統(tǒng)的“保安”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），這些細(xì)胞能阻止免疫細(xì)胞攻擊我們自身。

在我們的免疫系統(tǒng)中，免疫系統(tǒng)一旦識別到一些抗原就會進(jìn)行攻擊，正常情況下這些抗原來自細(xì)菌、病毒等外來病原體。但問題在于，免疫系統(tǒng)有時候難免會識別到來自我們身體里面的抗原。而Treg細(xì)胞的作用是阻止人體的免疫細(xì)胞——尤其是T細(xì)胞攻擊我們自己的身體。這就是免疫系統(tǒng)能夠維持對自身抗原的耐受性。

在這三位科學(xué)家的研究之前，大家認(rèn)為免疫耐受僅是通過在胸腺中清除潛在有害的免疫細(xì)胞（這一過程稱為中樞耐受）而形成的。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)并不是所有細(xì)胞在胸腺里面都能被剔掉，這就引出了一個關(guān)鍵問題：這些沒有在胸腺里被剔除掉，但又能夠識別自身抗原或者被激活的細(xì)胞，到了人體的外周免疫系統(tǒng)為什么沒有被攻擊？

1995年，日本科學(xué)家坂口志文通過動物實驗有了一個重要發(fā)現(xiàn)：有自身免疫性疾病的小鼠，通過移植正常小鼠的細(xì)胞能夠控制它體內(nèi)過于活躍的T細(xì)胞。這項發(fā)現(xiàn)揭示，免疫系統(tǒng)更為復(fù)雜，移植進(jìn)去的正常T細(xì)胞里含有一些有抑制作用的T細(xì)胞，這類細(xì)胞保護(hù)身體免受自身免疫性疾病的侵害，后來這些T細(xì)胞亞群被命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。

2001年，瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾做出了另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。他們揭示了某種特定小鼠品系為何特別容易患上自身免疫性疾病的原因。他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的一個基因發(fā)生了突變，他們將該基因命名為Foxp3。他們還證明了人類對應(yīng)基因的突變會導(dǎo)致一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病。

《中國科學(xué)報》：這項突破對于這個領(lǐng)域而言，重要性在哪里？

祁海：1995年，坂口團(tuán)隊在《免疫學(xué)》上發(fā)表了那篇里程碑式的論文，首次發(fā)現(xiàn)了表面分子CD25可作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的關(guān)鍵標(biāo)志物。當(dāng)時，CD25并非Treg細(xì)胞獨有，其他免疫細(xì)胞也表達(dá)它，因此其重要性并未被立即洞悉。但坂口團(tuán)隊敏銳地抓住了它。

正是這個“不完美”的標(biāo)志物，成為了打開新世界大門的鑰匙。它讓全世界的科學(xué)家第一次能夠真正分離、富集并研究這群神秘的細(xì)胞。你可以進(jìn)行功能實驗，可以做細(xì)胞回輸，可以驗證它們的抑制能力。如果沒有這個突破，整個外周耐受領(lǐng)域可能還要在黑暗中摸索更久。

目前，這一基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)已催生了全球超過250項臨床試驗。在癌癥治療中，科學(xué)家試圖抑制或清除Treg細(xì)胞，以解除免疫系統(tǒng)的“剎車”；而在自身免疫病和器官移植中，則希望增強Treg細(xì)胞的功能，以重建免疫耐受。

《中國科學(xué)報》：坂口志文的文章發(fā)表起初受到過質(zhì)疑，這背后有什么樣的故事？

黃波：1995年，坂口志文就發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。他認(rèn)為，這群細(xì)胞具有抑制免疫的功能，但是當(dāng)他投稿給《免疫學(xué)雜志》 （這其實是當(dāng)時最主流的免疫學(xué)專業(yè)期刊）時，起初這篇文章被編輯拒稿了。這位編輯自己也是一名免疫學(xué)家，他讓學(xué)生在實驗室里重復(fù)了坂口志文的實驗，發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果可以重復(fù)，于是邀請他再次投稿，這篇文章最終得以問世。

應(yīng)用前景廣闊，

獲獎對科研啟發(fā)良多

《中國科學(xué)報》：你認(rèn)為這項成果獲獎的科學(xué)價值體現(xiàn)在哪里？

威立（Wiley）高級編輯主任雷蕾：這項工作本身具有非凡的科學(xué)意義，它不僅深化了我們對生命基本規(guī)律的理解，更為一型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等眾多病因未明的自身免疫性疾病，提供了關(guān)鍵的理論解釋和潛在的治療靶點。

李治中：我覺得這是非常簡單和清晰的一個邏輯，讓我們知道任何事情都是有平衡的，任何事情都不能走極端，我們身體里面真的是天然地進(jìn)化出了維持平衡的一個狀態(tài)。這種平衡觀對公眾理解免疫系統(tǒng)具有重要啟示——人體好不容易才進(jìn)化出了這種平衡，讓免疫系統(tǒng)的反應(yīng)不要那么高的，所以不要盲目追求提高免疫力。

黃波：重點在于觀念的轉(zhuǎn)變。以往大家認(rèn)為，T細(xì)胞就是發(fā)揮免疫效應(yīng)功能，如攻擊病毒感染的細(xì)胞，或者是殺傷腫瘤細(xì)胞。但是因這個發(fā)現(xiàn)，認(rèn)識到T細(xì)胞也會發(fā)揮抑制免疫的功效，這就如同中國傳統(tǒng)哲學(xué)思想強調(diào)的陰陽平衡一樣，我們機體整個的免疫系統(tǒng)也需要平衡。

《中國科學(xué)報》：Treg相關(guān)研究尚未在臨床應(yīng)用上有太多展現(xiàn)，你對此怎么看？

雷蕾：目前基于Treg的療法尚未大規(guī)模應(yīng)用于臨床，這恰恰體現(xiàn)了諾貝爾獎的前瞻性。諾獎委員會并非只獎勵已落地的應(yīng)用，而是更看重科學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛力。像mRNA疫苗、CRISPR基因編輯、2021年關(guān)于溫度與觸覺感受器的發(fā)現(xiàn)等這些最初源于基礎(chǔ)探索的研究，如今都展現(xiàn)出巨大的臨床價值。

另外，這一獲獎成果還展現(xiàn)了生命科學(xué)的系統(tǒng)性與交叉性。從坂口志文在動物模型中鑒定出Treg細(xì)胞，到其他兩位科學(xué)家通過遺傳學(xué)手段發(fā)現(xiàn)其核心調(diào)控基因Foxp3，研究跨越了免疫學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等多個領(lǐng)域。

李治中：雖然這項發(fā)現(xiàn)尚未直接轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，但Treg細(xì)胞在腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病治療中都有廣闊的前景。

一項重大發(fā)現(xiàn)從誕生到獲得認(rèn)可，往往需要經(jīng)過漫長的時間考驗——這項研究從發(fā)現(xiàn)到獲得諾獎?wù)J可，歷經(jīng)了30多年，基礎(chǔ)研究需要耐心和堅持。

周旭宇：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的應(yīng)用面其實非常廣。比如2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?wù)材匪埂.艾利森的CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）療法，其作用機制之一，就是降低腫瘤微環(huán)境或全身的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量，解除免疫抑制，讓免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，這就和Treg的調(diào)控有關(guān)。同時，國內(nèi)現(xiàn)在臨床應(yīng)用較多的低劑量白介素-2療法，其科學(xué)基礎(chǔ)也在于通過調(diào)節(jié)Treg的數(shù)量和活性，平衡免疫反應(yīng)——這些都是已經(jīng)落地或在推進(jìn)的應(yīng)用。

《中國科學(xué)報》：這三位獲獎?wù)叩墓适?，對?dāng)下的科學(xué)研究、對年輕的科學(xué)工作者有哪些啟發(fā)？

周旭宇：我感觸特別深的是，要敢于面對挑戰(zhàn)。我初到美國時，我的導(dǎo)師告訴我“Dare to do what you want to do”（敢于做你想做的事）。對于許多亞裔學(xué)生而言，我們可能有時缺乏面對挑戰(zhàn)的勇氣。我特別希望年輕人能夠勇于挑戰(zhàn)權(quán)威，敢于挑戰(zhàn)那些既定的條條框框、那些我們稱之為“定論”或“教條”的東西。它們不一定總是對的，也許你的下一步發(fā)現(xiàn)，就能讓你站在諾貝爾獎的領(lǐng)獎臺上。今年這幾位獲獎?wù)叩慕?jīng)歷，就是最好的證明。

雷蕾：三位獲獎?wù)哂绕溘嗫谥疚脑诳蒲械缆飞系挠職夥欠?。?dāng)他最初投身調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究時，這幾乎是一個無人理解、無人看好的冷門領(lǐng)域。但他卻敢于追問那些在當(dāng)時看來“笨拙”甚至“不合時宜”的問題。這種在孤寂中堅守的勇氣，正是科學(xué)突破最珍貴的火種。

今天的諾獎故事，本質(zhì)上是一場關(guān)于“平衡”的深刻寓言，免疫系統(tǒng)在攻擊與耐受之間維持精妙的動態(tài)平衡?？蒲腥松螄L不是如此？科學(xué)工作者同樣需要在逆境中堅守信念，在浮躁中保持專注，在目標(biāo)與現(xiàn)實、理想與妥協(xié)之間，找到屬于自己的節(jié)奏。

作為編輯，這次諾獎提醒我們，審稿時不僅要評估研究的即時影響力，更要判斷其長遠(yuǎn)潛力。Wiley旗下的學(xué)術(shù)平臺，應(yīng)當(dāng)主動打破學(xué)科壁壘，構(gòu)建知識網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)跨領(lǐng)域?qū)υ?。無論是諾獎的評選，還是期刊的選稿，都應(yīng)以更開放、更綜合的視野，回應(yīng)超越單一學(xué)科的全球性挑戰(zhàn)。

科學(xué)是一場有序的接力。免疫領(lǐng)域已不是第一次獲得諾獎，我想肯定也不會是最后一次，每一代的科學(xué)家都站在巨人的肩膀上繼續(xù)前行。我們希望通過Wiley Advanced系列旗艦期刊，持續(xù)搭建全球科學(xué)交流的橋梁。Wiley設(shè)立了年度“新銳科學(xué)家獎”，希望能發(fā)現(xiàn)并培育中國科學(xué)界的新生力量，為他們提供成長的土壤與展示的舞臺。

（文丨《中國科學(xué)報》記者 趙廣立  馮麗妃  李晨 張思瑋  見習(xí)記者 蒲雅杰 江慶齡）