弗雷德·拉姆斯德爾（左）、瑪麗·E·布倫科（中）和坂口志文。

“一個(gè)也沒預(yù)測到，但他們獲獎(jiǎng)實(shí)至名歸?！?0月6日，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉后，《中國科學(xué)報(bào)》直播間一時(shí)間被“爆冷”的氣氛籠罩。但很快，幾位解讀嘉賓都認(rèn)為，這項(xiàng)揭秘免疫平衡機(jī)制的研究值得一個(gè)諾獎(jiǎng)，“只是時(shí)間問題”。

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本科學(xué)家坂口志文（Shimon Sakaguchi），他們“因其在外周免疫耐受領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而獲獎(jiǎng)”。值得一提的是，3位科學(xué)家在獲得諾獎(jiǎng)之前都是科學(xué)道路上默默無聞的耕耘者。

有些意外，但“實(shí)至名歸”

《中國科學(xué)報(bào)》：對于2025年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，你有什么感想？

中國科學(xué)院微生物研究所研究員周旭宇：很意外。因?yàn)樵?017年，這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)獲得過與諾獎(jiǎng)級別相當(dāng)?shù)目死蛱鬲?jiǎng)，該獎(jiǎng)同樣由瑞典皇家科學(xué)院授予。學(xué)界通常認(rèn)為，獲得此獎(jiǎng)后再獲諾獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)不大，當(dāng)時(shí)獲獎(jiǎng)的科學(xué)家就包括坂口志文和拉姆斯德爾。

中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員胡志遠(yuǎn)：我從美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)后，去了美國西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所（ISB），和布倫科做了同事。布倫科得獎(jiǎng)讓我喜出望外。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長、教授祁海：實(shí)至名歸，可以說是眾望所歸，只是時(shí)間問題。盡管此前業(yè)內(nèi)有不少人預(yù)測，今年獎(jiǎng)項(xiàng)可能更偏向臨床醫(yī)學(xué)方向，但坂口志文等人的發(fā)現(xiàn)，其深遠(yuǎn)影響早已超越了單純的生理機(jī)制探索。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授黃波：我并沒有感到特別意外。貢獻(xiàn)最大的應(yīng)該是坂口志文，這也是圈內(nèi)的共識(shí)。

《中國科學(xué)報(bào)》：對于布倫科獲獎(jiǎng)且排在第一順位，大家可能感到詫異，你怎么理解？

胡志遠(yuǎn)：她很擅長計(jì)算，而ISB正是以計(jì)算“起家”，在遺傳數(shù)據(jù)、軟件工程和計(jì)算資源方面投入巨大。從布倫科的獲獎(jiǎng)詞可以看出，在2001年發(fā)表于《自然-遺傳學(xué)》的一項(xiàng)研究中，她發(fā)現(xiàn)了突變小鼠的致病基因Foxp3，這個(gè)基因點(diǎn)位對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是非常重要的。

他們曾默默無聞、兼職做科研

《中國科學(xué)報(bào)》：你跟幾位獲獎(jiǎng)?wù)呤欠裼薪患?？他們給你什么樣的印象？

周旭宇：我跟拉姆斯德爾和坂口志文交集較多，有合作，也有競爭。比如，我在美國做研究時(shí)，與拉姆斯德爾實(shí)驗(yàn)室有直接合作。與坂口志文則更多是“對手”。在投稿過程中，他經(jīng)常是我們的審稿人。他是一位非常嚴(yán)肅、嚴(yán)格的科學(xué)家，對論文質(zhì)量要求極高。

《中國科學(xué)報(bào)》：坂口志文身上有什么特質(zhì)特別吸引你？

祁海：坂口志文是一位典型的日本科學(xué)家，謙遜、話不多，但內(nèi)心極為堅(jiān)定，甚至有些固執(zhí)。他當(dāng)年的研究最開始不被主流認(rèn)可，甚至一度找不到正式的教職工作。但他篤信自己追尋的答案是存在的，無論外界如何質(zhì)疑，都心無旁騖地沿著那條路走下去。

這提醒我們一個(gè)深刻的道理：重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往在誕生之初被視為異端，或被認(rèn)為沒什么意思、不是“真正的科學(xué)”。你必須有勇氣面對質(zhì)疑，忍受長期的冷遇與否定。

黃波：在過往的線下學(xué)術(shù)活動(dòng)中，我和坂口志文有過不止一次的交流。參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)，坂口志文總是和夫人在一起，并很客氣地向別人介紹她，能感到他們的感情非常好。坂口志文的酒量不是特別大，他的學(xué)生愛幫他擋酒。

周旭宇：拉姆斯德爾和坂口志文給人的感覺完全是“一正一反”。坂口志文是一位非常低調(diào)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜毡究茖W(xué)家，而拉姆斯德爾則是一位非常開放、熱情的美國人。

坂口志文最讓人敬佩的是對科研的堅(jiān)持。20世紀(jì)五六十年代，免疫學(xué)界有一個(gè)很熱的概念叫抑制性T細(xì)胞，但在80年代，這個(gè)概念基本上被否定，甚至被認(rèn)為是“偽科學(xué)”。在當(dāng)時(shí)幾乎沒人再相信抑制性T細(xì)胞的科研環(huán)境下，坂口志文還能堅(jiān)持做相關(guān)研究，這份定力非常難得。

在1995年那篇里程碑論文中，坂口志文發(fā)現(xiàn)了表面分子CD25可以作為關(guān)鍵標(biāo)志物來分離調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，但投稿過程并不順利，最終發(fā)表于《免疫學(xué)》（影響因子約5~6分）。以今天的標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)成果的首次發(fā)表顯得“平淡無奇”，但他堅(jiān)持下來了。

特別是坂口志文早期處境艱難，沒有自己的實(shí)驗(yàn)室，作為臨床醫(yī)生還得拿出一半時(shí)間來看病人，只能兼職做科研。即使在那篇里程碑論文發(fā)表后，他仍備受質(zhì)疑，直到Foxp3基因被拉姆斯德爾鑒定并與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞聯(lián)系起來后，才慢慢獲得認(rèn)可。他看起來是非常普通的人，但工作做得非常出色，文章質(zhì)量高、重復(fù)性好，展現(xiàn)了科學(xué)家最基本的態(tài)度。

《中國科學(xué)報(bào)》：拉姆斯德爾是一位什么樣的科學(xué)家？

周旭宇：拉姆斯德爾性格很陽光，是典型的美國科學(xué)家。當(dāng)他得到一個(gè)好數(shù)據(jù)，比如鑒定出Foxp3時(shí)，會(huì)非常高興地跑去慶祝。我?guī)状魏退佑|都是在學(xué)術(shù)會(huì)議間隙或者在酒吧里。他和我的導(dǎo)師杰夫·布魯斯通（Jeff Bluestone）關(guān)系很好，后來他們共同創(chuàng)立了Sonoma Bio公司，致力于利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞開發(fā)下一代自身免疫病療法。

《中國科學(xué)報(bào)》：你印象中布倫科是怎樣的人？

胡志遠(yuǎn)：我相信在此之前，很多人都沒怎么聽說過布倫科。首先，她不是一個(gè)熱門領(lǐng)域的“大PI”；其次，她的確非常低調(diào)，可以說一直默默無聞。

布倫科當(dāng)時(shí)只是ISB一兩百位“普通研究員”中的一員。大家都是自己申請課題、找基金項(xiàng)目，努力在感興趣的領(lǐng)域開展一些研究。她聚焦于尋找一些疾病的致病基因，后續(xù)研究也在尋找其他靶標(biāo)。

解決了核心科學(xué)問題

《中國科學(xué)報(bào)》：請用通俗的語言解釋一下，今年的獲獎(jiǎng)成果到底解決了什么核心科學(xué)問題？

北京大學(xué)藥學(xué)院客座教授、科普作家李治中：這項(xiàng)諾獎(jiǎng)成果的核心是發(fā)現(xiàn)并研究了免疫系統(tǒng)的負(fù)向調(diào)節(jié)劑，或者叫作免疫系統(tǒng)的“保安”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，這些細(xì)胞能阻止免疫細(xì)胞攻擊人體。

在人體中，免疫系統(tǒng)一旦識(shí)別出一些抗原就會(huì)進(jìn)行攻擊，正常情況下這些抗原來自細(xì)菌、病毒等外來病原體。但問題在于，免疫系統(tǒng)有時(shí)會(huì)識(shí)別來自人體的抗原。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用是阻止人體的免疫細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞攻擊自己的身體。

1995年，坂口志文通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：有自身免疫性疾病的小鼠通過移植正常小鼠的細(xì)胞就能控制體內(nèi)過于活躍的T細(xì)胞。移植的正常T細(xì)胞含有一些有抑制作用的T細(xì)胞，保護(hù)身體免受自身免疫性疾病的侵害，被命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

2001年，布倫科和拉姆斯德爾揭示了某種小鼠特別容易患自身免疫性疾病的原因。這些小鼠的一個(gè)基因發(fā)生了突變，他們將其命名為Foxp3。他們還證明，人類對應(yīng)基因的突變會(huì)導(dǎo)致一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病。

《中國科學(xué)報(bào)》：這項(xiàng)突破對該領(lǐng)域的重要性在哪里？

祁海：“不完美”的標(biāo)志物CD25成了打開新世界大門的鑰匙。它讓全世界科學(xué)家第一次能夠真正分離、富集并研究這群神秘的細(xì)胞。你可以進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，可以做細(xì)胞回輸，可以驗(yàn)證它們的抑制能力。如果沒有這個(gè)突破，整個(gè)外周耐受領(lǐng)域可能還要在黑暗中摸索更久。目前，這一基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)已催生了全球超過250項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

應(yīng)用前景廣闊，對科研啟發(fā)良多

《中國科學(xué)報(bào)》：你認(rèn)為這項(xiàng)成果獲獎(jiǎng)的科學(xué)價(jià)值體現(xiàn)在哪里？

威立（Wiley）高級編輯主任雷蕾：這項(xiàng)工作具有非凡的科學(xué)意義，不僅深化了我們對生命基本規(guī)律的理解，更為1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等多種病因未明的自身免疫性疾病，提供了關(guān)鍵的理論解釋和潛在的治療靶點(diǎn)。

李治中：這讓我們知道任何事情都是平衡的，不能走極端。這種平衡觀對公眾理解免疫系統(tǒng)具有重要啟示——人體好不容易才進(jìn)化出這種平衡，不要盲目追求提高免疫力。

黃波：重點(diǎn)在于觀念的轉(zhuǎn)變。以往大家認(rèn)為，T細(xì)胞就是發(fā)揮免疫功能，但是因?yàn)檫@個(gè)發(fā)現(xiàn)，認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞也會(huì)發(fā)揮抑制免疫的功效。這如同中國傳統(tǒng)哲學(xué)思想強(qiáng)調(diào)陰陽平衡一樣，機(jī)體免疫系統(tǒng)也需要平衡。

《中國科學(xué)報(bào)》：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)研究尚未在臨床應(yīng)用上有太多表現(xiàn)，你對此怎么看？

雷蕾：目前基于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的療法尚未大規(guī)模應(yīng)用于臨床，恰恰體現(xiàn)了諾獎(jiǎng)的前瞻性。諾獎(jiǎng)委員會(huì)并非只獎(jiǎng)勵(lì)已落地的應(yīng)用，也看重科學(xué)發(fā)現(xiàn)的潛力。像mRNA疫苗、CRISPR基因編輯等這些最初源于基礎(chǔ)探索的研究，如今都展現(xiàn)出巨大的臨床價(jià)值。

李治中：一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)從誕生到獲得認(rèn)可，往往需要經(jīng)過漫長的時(shí)間考驗(yàn)。這項(xiàng)研究從發(fā)現(xiàn)到獲獎(jiǎng)歷經(jīng)了30多年——基礎(chǔ)研究需要耐心和堅(jiān)持。

周旭宇：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的應(yīng)用其實(shí)非常廣。比如，國內(nèi)現(xiàn)在臨床應(yīng)用較多的低劑量白介素-2療法，其科學(xué)基礎(chǔ)在于通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和活性平衡免疫反應(yīng)。

《中國科學(xué)報(bào)》：3位獲獎(jiǎng)?wù)叩墓适拢瑢Ξ?dāng)下的科學(xué)研究、對年輕科學(xué)工作者有哪些啟發(fā)？

周旭宇：我感觸特別深的是，要敢于面對挑戰(zhàn)。我初到美國時(shí)，導(dǎo)師告訴我“Dare to do what you want to do”（敢于做你想做的事）。我特別希望年輕人能夠勇于挑戰(zhàn)權(quán)威，挑戰(zhàn)既定的條條框框，挑戰(zhàn)那些我們稱之為“定論”或“教條”的東西。它們不一定總是對的，也許你的下一個(gè)發(fā)現(xiàn)，就能讓你站在諾貝爾獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上。今年這幾位獲獎(jiǎng)?wù)叩慕?jīng)歷就是最好的證明。

雷蕾：3位獲獎(jiǎng)?wù)撸绕溘嗫谥疚脑诳蒲械缆飞嫌職夥欠?。在一個(gè)幾乎無人理解、無人看好的冷門領(lǐng)域，他敢于追問“笨拙”甚至“不合時(shí)宜”的問題。這種在孤寂中堅(jiān)守的勇氣，正是科學(xué)突破最珍貴的火種。

今天的諾獎(jiǎng)故事，本質(zhì)上是關(guān)于“平衡”的深刻寓言。免疫系統(tǒng)在攻擊與耐受之間維持精妙的動(dòng)態(tài)平衡，科研人生何嘗不是如此？科學(xué)工作者同樣需要在逆境中堅(jiān)守信念，在浮躁中保持專注，在目標(biāo)與現(xiàn)實(shí)、理想與妥協(xié)之間找到屬于自己的節(jié)奏。

作為編輯，這次諾獎(jiǎng)提醒我們，審稿時(shí)不僅要評估研究的即時(shí)影響力，更要判斷長遠(yuǎn)潛力。無論是諾獎(jiǎng)的評選，還是期刊的選稿，都應(yīng)以更開放、更綜合的視野，回應(yīng)超越單一學(xué)科的全球性挑戰(zhàn)。

科學(xué)是一場有序的接力。免疫領(lǐng)域已不是第一次獲得諾獎(jiǎng)，我想肯定也不會(huì)是最后一次。每一代科學(xué)家都站在巨人的肩膀上繼續(xù)前行。