熱量限制

1917年3月23日，兩位美國(guó)科學(xué)家托馬斯·奧斯本（Thomas Osborne）和拉斐特·門(mén)德?tīng)?/strong>（Lafayette Mendel）在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了一篇重要的論文，主題是大鼠的壽命。

托馬斯·奧斯本（后排右四）和拉斐特·門(mén)德?tīng)枺ê笈庞胰┡c教職員工和學(xué)生們，攝于 1899 年。

他們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，未受干擾并獲得充足食物的大鼠平均壽命約為2年。只有29%的大鼠壽命超過(guò)24個(gè)月，總樣本量為91只的大鼠中最長(zhǎng)壽個(gè)體活到了34個(gè)月。他們進(jìn)而報(bào)道了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中4只大鼠在其前半生被限制了食物攝入。這種食物限制起始于大鼠的1月齡，持續(xù)時(shí)間在6～17個(gè)月不等。

食物限制期間，大鼠的生長(zhǎng)受到了顯著阻礙。在食物限制期結(jié)束后，這些大鼠重返自由飲食，大約4～5個(gè)月后它們被誘導(dǎo)繁殖。首先令人驚訝的是，盡管它們跟雄性大鼠配對(duì)的年齡被認(rèn)為已經(jīng)超過(guò)了正常情況下大鼠的繁殖年齡，但它們?nèi)挤敝吵晒?，隨后在6～12個(gè)月內(nèi)產(chǎn)下了3～6窩的幼崽。然而更引人注目的是，這些大鼠的壽命都在26～32個(gè)月之間。

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實(shí)際上，食物限制時(shí)間最長(zhǎng)的2只大鼠（分別為17和13個(gè)月）壽命最長(zhǎng)（32個(gè)月）。他們的論文以這樣的陳述結(jié)尾：“……似乎生命早期的生長(zhǎng)阻滯延長(zhǎng)了它們的整體壽命。”據(jù)我所知，這是首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明減少食物攝入會(huì)對(duì)壽命產(chǎn)生影響，這一現(xiàn)象如今被稱(chēng)作“熱量限制”（caloric restriction）。很榮幸，在他們進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性研究103年之后，我的熱量限制研究被授予奧斯本和門(mén)德?tīng)柂?jiǎng)。

吃還是不吃？

盡管這是對(duì)食物限制影響壽命的首次證實(shí)，但它很少被認(rèn)可。可能因?yàn)閷?shí)驗(yàn)的樣本量小，而且大鼠僅在生命的部分時(shí)間里食物攝入受到限制。

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在20世紀(jì)30年代，康奈爾大學(xué)的科學(xué)家克萊夫·麥凱（Clive McKay）開(kāi)展了許多更大規(guī)模和更全面的實(shí)驗(yàn)。他的研究確證了限制大鼠的食物攝入確實(shí)會(huì)大大延長(zhǎng)它們的壽命。換算到人類(lèi)的情形，類(lèi)似于我們的平均壽命從約75歲延長(zhǎng)到110歲，我們的最長(zhǎng)壽命從約120歲延長(zhǎng)到180歲左右。

現(xiàn)在已經(jīng)有成千上萬(wàn)的研究證實(shí)了這一現(xiàn)象，除了少數(shù)一些特殊情況，幾乎在所有被試驗(yàn)的物種身上都有效。少數(shù)的例外似乎是家蠅和一些品系的近交系小鼠、果蠅和線蟲(chóng)。那么，如果這一現(xiàn)象已經(jīng)為人類(lèi)所知近百年，并且確實(shí)有效，那么為什么沒(méi)有每個(gè)人都在這樣做？尤其是，現(xiàn)代人類(lèi)對(duì)延長(zhǎng)壽命和抵抗衰老的興趣越來(lái)越濃。熱量限制的主要問(wèn)題在于，它要求你攝入更少，而且是少得多的食物。在現(xiàn)代社會(huì)中，進(jìn)餐已經(jīng)成為一種社交活動(dòng)，而不僅僅是一種營(yíng)養(yǎng)攝入活動(dòng)，這使得限制食物攝入執(zhí)行起來(lái)極其困難。當(dāng)老板邀請(qǐng)你參加一個(gè)重要的飯局，或者你的同事都在吃生日蛋糕時(shí)，你該怎么回應(yīng)？你是否會(huì)婉言謝絕，因?yàn)槟愦蛩慊畹酶茫?/p>

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此外，如果不吃美食，生活將會(huì)變得相當(dāng)無(wú)聊——這讓我想起衰老研究領(lǐng)域的一個(gè)老笑話：熱量限制不一定會(huì)讓你活得更久，但一定會(huì)讓你覺(jué)得更久。

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藥物干預(yù)？

這使得人們希望找到能夠模擬熱量限制的藥物——即那些能產(chǎn)生熱量限制的效應(yīng)又無(wú)需真正減少食物攝入的藥物。起初，人們?cè)噲D找出熱量受限的動(dòng)物和未受限的動(dòng)物之間發(fā)生的變化。但這并不是很成功，因?yàn)樵跓崃肯拗频那闆r下會(huì)發(fā)生許多變化。因此，很難將熱量限制導(dǎo)致的對(duì)壽命產(chǎn)生影響的變化與不相關(guān)的變化進(jìn)行分離。近年來(lái)，人們開(kāi)始對(duì)化合物——任何化合物，無(wú)論它們是否與熱量限制有關(guān)——進(jìn)行篩選，希望找到能讓“我們”活得更久的東西。我特意給“我們”加上引號(hào)，因?yàn)?strong>我們永遠(yuǎn)無(wú)法在人類(lèi)身上進(jìn)行這些探索性的測(cè)試。我們必須先在其他生物身上進(jìn)行驗(yàn)證。小鼠或大鼠是理想的選擇。

事實(shí)上，美國(guó)目前正進(jìn)行著這樣的測(cè)試，稱(chēng)為“干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目”（Intervention Testing Program，ITP）。然而問(wèn)題在于，在小鼠身上測(cè)試化合物非常昂貴，而且確證結(jié)果也需要很長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)槲唇?jīng)干預(yù)的小鼠壽命大約為2.5年，預(yù)期壽命更長(zhǎng)的小鼠可能平均壽命為3～3.5年，最長(zhǎng)壽的個(gè)體可能4歲時(shí)仍然活著。

盡管如此，干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些似乎有效的藥物，其中最著名的是雷帕霉素（rapamycin）。已經(jīng)有不少人開(kāi)始超適應(yīng)證（即超出藥品說(shuō)明書(shū)中所列的適應(yīng)證）服用這個(gè)藥，希望它能在人類(lèi)身上發(fā)揮作用。

試藥對(duì)象？

抗衰老藥物研發(fā)瓶頸的解決方案是在壽命較短的生物上測(cè)試這些藥物。果蠅（Drosophila）和線蟲(chóng)（C. elegans）已經(jīng)成為主要選擇，因?yàn)槲覀儗?duì)這兩個(gè)物種的生物學(xué)知識(shí)了如指掌，對(duì)它們的培養(yǎng)也有成千上萬(wàn)人年（man-year）的經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)一家公司（Ora iomedical）已經(jīng)啟動(dòng)一個(gè)計(jì)劃，在線蟲(chóng)中篩選一百多萬(wàn)種化合物以尋找能延長(zhǎng)壽命的化合物。支持這一方法的基本論據(jù)是，已知能夠延長(zhǎng)小鼠壽命的化合物（例如雷帕霉素）中有75%也對(duì)線蟲(chóng)有效。但是，這個(gè)論點(diǎn)存在一個(gè)基本的邏輯缺陷：給定B的情況下A的概率，不同于給定A的情況下B的概率。換句話說(shuō)，已知對(duì)小鼠有效的藥物也對(duì)線蟲(chóng)有效的概率（75%），與已知對(duì)線蟲(chóng)有效的藥物也對(duì)小鼠有效的概率是不同的。

理解這種差異的一個(gè)好辦法是，想象一下“小時(shí)候吃米飯”和“成為運(yùn)動(dòng)員，代表中國(guó)參加奧運(yùn)會(huì)并拿到金牌”之間的關(guān)系。中國(guó)的奧運(yùn)會(huì)金牌得主在小時(shí)候吃米飯的概率可能接近100%，然而，給孩子吃米飯并不會(huì)使他們成為金牌得主。據(jù)估計(jì)，反向轉(zhuǎn)換——首先在線蟲(chóng)身上證實(shí)可以延長(zhǎng)壽命的藥物，隨后被證明也能延長(zhǎng)小鼠壽命——的概率低于2%。幾年前的一篇綜述論文顯示，已知能夠延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命的38種化合物中，沒(méi)有一種能夠延長(zhǎng)小鼠的壽命！

抗衰老藥物的問(wèn)題解決了？

然而，2024年12月18日，著名學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature）上連續(xù)發(fā)表的兩篇關(guān)于長(zhǎng)壽藥物的論文，引發(fā)了一些轟動(dòng)。這兩篇論文采用的是最初的方法，即尋找在熱量限制期間發(fā)生變化的因素，然后檢測(cè)這些因素是否會(huì)對(duì)未受熱量限制的動(dòng)物產(chǎn)生影響。

論文的通訊作者之一是來(lái)自廈門(mén)大學(xué)的林圣彩教授。他的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)受熱量限制的小鼠進(jìn)行代謝組學(xué)篩選后，發(fā)現(xiàn)了一種改變了的化合物，是一種叫做石膽酸（lithocholic acid，LCA）的膽汁酸衍生物。實(shí)際上，早在2012年就有一篇論文表明石膽酸能延長(zhǎng)酵母的壽命。林教授和他的同事們證實(shí)了石膽酸也能延長(zhǎng)線蟲(chóng)和果蠅的壽命。在小鼠身上，石膽酸還對(duì)其奔跑能力和抓握力有提升和恢復(fù)的作用，而這些能力通常會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。

石膽酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

他們進(jìn)一步的研究表明，作用機(jī)制是石膽酸激活了一種名為AMPK的蛋白質(zhì)，因?yàn)楫?dāng)在所有3種動(dòng)物模型中敲除AMPK時(shí)，石膽酸的作用就會(huì)完全喪失或大大減弱。同一期雜志的另一篇論文詳細(xì)闡明了這些代謝相關(guān)影響。已經(jīng)有衰老研究領(lǐng)域的權(quán)威人士評(píng)論指出，這是一項(xiàng)重大進(jìn)展。

激活的AMPK

那么就是這樣了嗎？抗衰老藥物的問(wèn)題解決了？這是未來(lái)長(zhǎng)壽藥物的基礎(chǔ)嗎？在你為這項(xiàng)重大進(jìn)展歡欣鼓舞之前，有一件很重要的事，那就是請(qǐng)注意論文中有一點(diǎn)幾乎沒(méi)有人提到，而且在論文的摘要中也沒(méi)有提及。這個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)是，他們?cè)谛∈笊砩蠝y(cè)試了石膽酸，但它實(shí)際上并沒(méi)有延長(zhǎng)小鼠的壽命。因此，盡管論文聲稱(chēng)“……石膽酸本身就可以帶來(lái)抗衰老的益處……”，但它沒(méi)有帶來(lái)的益處之一就是延長(zhǎng)小鼠的壽命。它可能并不是未來(lái)人類(lèi)長(zhǎng)壽藥物的基礎(chǔ)。

本文摘編自《科學(xué)世界》雜志2024年第2期，約翰·斯彼克曼（John Speakman）撰文，張麗娜翻譯，文章內(nèi)容略有刪改。

新媒體編輯 | 周濛