·一個紐約家庭因罕見免疫缺陷病瀕臨破碎，又在醫(yī)學進步中重拾希望：數(shù)十年的進展揭開免疫細胞“殺菌機器”故障原因，首例prime編輯精準修復基因缺陷的突破，更帶來罕見遺傳病的治愈可能。

2001年，三十多歲，事業(yè)初成的紐約電視新聞制片人米格爾桑喬（Miguel Sancho）和報紙記者費莉西亞（Felicia）在報道911事件中相知相識，他們都來自于中產(chǎn)家庭，有共同的熱愛和趣味，情投意合，很快走到了一起。他們在紐約49街買下了一套公寓并組建了一個小家庭。在2008年和2012年他們先后孕育了兩個孩子Lydia和Sebastian，準備將一個紐約經(jīng)典愛情故事進階為兒女雙全的美式理想生活。然而，出乎桑喬的意料，兒女雙全的生活沒有想象中那么順利。弟弟Sebastian出生數(shù)月，就頻發(fā)高燒，常規(guī)退燒藥物無效，且肛門附近反復出現(xiàn)淺紅色的腫塊。醫(yī)生使用了大劑量抗生素甚至通過手術切除腫塊來控制病情，然而Sebastian總會在一段時間后復發(fā)感染。就在反復就診仍無法找到病因時，一位免疫學家給出了令桑喬震驚的診斷。

在詢問病史、家庭環(huán)境之后，免疫學家做了嚴格的血液學檢查。發(fā)現(xiàn)Sebastian體內(nèi)一種主要對抗細菌和真菌的白細胞，中性粒細胞，不能正常地殺滅病原體。Sebastian的中性粒細胞數(shù)量足夠，也很活躍，但在吞噬病原體后，病原體沒有被殺死。這會導致身體產(chǎn)生更多的免疫積聚在感染部位，形成結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)被稱作肉芽腫（granuloma）。這樣的患者一生中會因為各類感染反復出現(xiàn)肉芽腫。免疫學家告訴桑喬，他的孩子得了一種罕見的免疫缺陷病，慢性肉芽腫（chronic granulomatous disease，CGD），發(fā)病率僅為25萬分之一，而患者的平均預期壽命僅有30歲。

桑喬的家庭生活隨著疾病的到來發(fā)生了深刻改變。為了創(chuàng)造一個盡可能沒有病原體的環(huán)境，他和家人開始嚴格消毒，盡量減少與有菌環(huán)境的接觸，保持“社交距離”。經(jīng)基因檢測后發(fā)現(xiàn)，Sebastian的X染色體上有CYBB基因的突變，從而解釋了CGD的發(fā)生。他的妻子陷入了抑郁和愧疚，因為她覺得是她把有問題的X染色體傳給了兒子。而桑喬的情緒也逐漸崩潰，開始酗酒、吸大麻麻痹自己。孩子的疾病侵蝕著父母的心理健康，桑喬負責的電視節(jié)目因此發(fā)生了嚴重播放事故。更嚴重的是，在愧疚、暴躁、抑郁等情緒的影響下，夫妻的感情紐帶難以維系，婚姻瀕臨破裂。后來桑喬將這段經(jīng)歷寫成了一本非虛構(gòu)作品《你無法承受之重（More than you can handle）》，以記錄家庭在遭受罕見遺傳病中的艱難歷程。

米格爾桑喬根據(jù)親身經(jīng)歷創(chuàng)作的非虛構(gòu)作品，2021年出版。     來源：https://www.amazon.com/More-Than-You-Can-Handle/dp/0593085914

一個重要的殺菌機器

1954年，在美國兒科學會的一次會議上，后來榮獲拉斯克獎的著名免疫學家Robert Good等人首次報告了一組男性患兒，患有致命的反復感染。隨后的幾年里，醫(yī)生們歸納特征，將其認定為一種疾病實體，稱為“兒童致命肉芽腫”，因為很少有患兒能活過十歲 [1]。即使到上世紀80年代，仍有半數(shù)患兒在10歲前死亡 [2]。這是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，其特征是反復發(fā)生危及生命的細菌、真菌感染，并伴有組織肉芽腫形成。1967年，Robert Good等科學家們發(fā)現(xiàn)，這類患者的中性粒細胞與健康人不同，無法殺死細菌 [3]；患者的白細胞在接觸病原體時，也缺乏典型的氧耗量突然增加的“呼吸爆發(fā)”現(xiàn)象 [4] [5]。這一發(fā)現(xiàn)揭開了該病的病因?qū)W面紗。

Robert A. Good, M.D., Ph.D.，明尼蘇達大學醫(yī)學院教授，1970年拉斯克獎獲得者，發(fā)現(xiàn)胸腺在免疫生物學中的關鍵作用，首次成功實施同種異體骨髓移植用于治療嚴重免疫缺陷病。被稱為現(xiàn)代免疫學的奠基人之一。  來源：https://laskerfoundation.org/

如今我們知道，這種疾病就是CGD，有不同的遺傳模式，但都是由于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶復合物出錯導致的 [6]。NADPH氧化酶復合物由五個亞基及一個輔因子組合而成，主要表達在各類吞噬性白細胞上，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等。以中性粒細胞為代表，這些行使吞噬作用的免疫細胞吞入病原體后，可形成包裹病原體的囊泡。NADPH氧化酶復合物在這個囊泡上組裝，隨后通過消耗細胞質(zhì)里的NADPH和囊泡內(nèi)的氧氣，催化產(chǎn)生大量過氧化氫等活性氧，進而轉(zhuǎn)變?yōu)榇温人岬葟娦⒕鷦?。這種依賴于氧氣的殺菌作用是免疫細胞的一類重要殺菌方式，相當于在吞噬細胞內(nèi)構(gòu)造一個小環(huán)境圍困病菌，然后釋放強氧化劑殺滅它們。NADPH氧化酶復合物則是強氧化劑的制造機。

在吞噬囊泡上組裝的NADPH氧化酶復合物。來源：[7]

這個機器的每個零件都對依氧殺菌過程至關重要。因此不同亞基的突變，不管是降低了活性氧的生產(chǎn)率還是導致機器完全失效，都可導致CGD。最常見的CGD是由編碼一個關鍵亞基的CYBB基因突變所導致的。這個基因位于X染色體上，所以這類CGD屬于X染色體隱性遺傳病。若母親的一條X染色體攜帶該致病突變，雖然自己有健康的表型，但可能將這一突變傳給僅有一條X染色體的兒子，并導致其顯性發(fā)病。這類X連鎖型CGD占所有CGD的三分之二，且患者大多數(shù)是男性。這個機器的其他亞基的基因位于常染色體上，因此這部分常染色體型CGD患者男女比例相同。

診斷CGD，需結(jié)合臨床癥狀與實驗室檢測。實驗室檢測除了開展針對NADPH氧化酶復合物的各個基因的檢測之外，還需要對患者中性粒細胞開展測試，包括檢測其活性氧產(chǎn)生、氧耗、NADPH氧化酶的各亞基表達情況、更進一步地還有中性粒細胞殺滅某些病原的能力等等。如果患者表現(xiàn)出殘留的NADPH氧化酶活性，則預示著較輕的臨床癥狀。殘存的活性氧產(chǎn)生能力越高，患者的死亡率就越低。這些測試為提供遺傳咨詢、選擇合適療法、預測疾病進展奠定了基礎 [7]。

無處躲避

CGD患者常常在嬰兒期就開始持續(xù)感染，常遇到的細菌種類包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、諾卡氏菌等等。許多對免疫健全者通常無害的細菌，在CGD患者中卻可能造成嚴重感染。例如分枝桿菌對CGD患者可構(gòu)成威脅，這些患者在接種卡介苗（一種減毒牛分枝桿菌菌株）后，可能發(fā)展為嚴重的局部或全身性疾病。因此，CGD患者應接受常規(guī)兒童疫苗接種，但需排除卡介苗。有幾種細菌幾乎只有CGD患者才會感染，例如存在于溫咸水中的弗朗西斯菌等，一旦發(fā)現(xiàn)應高度懷疑CGD。真菌感染對CGD患者也十分危險。很多真菌如煙曲霉菌等分布廣泛，可以從草坪、樹木、動物飼料中接觸到，這些常見的霉菌或酵母菌一旦感染，可能會引起真菌性肺炎，出現(xiàn)彌漫性肺結(jié)節(jié)。

在CGD中，由于病原體無法被殺滅，促炎信號長期失調(diào)，炎癥成為了持續(xù)的慢性狀態(tài)，導致感染處免疫細胞聚集，形成一個個充滿免疫細胞的腫塊。腫塊中存在著吞噬細胞、輔助性T細胞和B細胞之間復雜的相互作用，還可促進纖維化導致器官損傷，甚至擠占健康組織，導致繼發(fā)疾病。這些肉芽腫根據(jù)感染部位不同，主要發(fā)生在肺部、胃腸道和泌尿生殖道。半數(shù)CGD患者同時患有炎癥性腸病，其中結(jié)直腸區(qū)域受累最嚴重，因此常見患兒肛周腫塊。CGD顯著降低患者生活質(zhì)量。雖然患者終身用藥，仍難以避免反復出現(xiàn)的感染。由于缺乏社交，成年患者普遍存在焦慮等癥狀，兒童也面臨情緒困擾?；颊叩膶W習、工作也被嚴重妨礙，很多患者處于停學、失業(yè)狀態(tài)。

從治療到治愈

對于急性感染的治療，因感染早期癥狀不清晰，需檢查炎癥指標（如血沉率和C反應蛋白等），配合影像學檢查和微生物學診斷。有時也需要做組織活檢。治療時需要使用抗生素和抗真菌藥物，如伏立康唑等。但患者感染風險終生存在，不能只依賴感染后的治療，而需要進行預防。除了創(chuàng)造無菌環(huán)境外，還需終身使用預防性抗生素和抗真菌療法，如聯(lián)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP/SMX，一種抗生素復合制劑）和伊曲康唑（廣譜抗真菌藥） [8]。CGD的大部分治療旨在控制感染及炎癥并發(fā)癥，目前已經(jīng)形成相對規(guī)范的藥物方案。特定情況下，也可合并使用干擾素或激素治療。有時，需要使用手術引流或者手術切除受感染部位的膿腫，才能幫助患者恢復。但總體而言，這些療法還是“治標”的方案，疾病的本質(zhì)--殺菌功能缺陷--仍未改變。

治愈CGD是科學家和醫(yī)生們的終極目標，目前臨床上可用的治愈方法是造血干細胞移植，用新的造血干細胞置換當前全身血液細胞，特別是無法正常工作的中性粒細胞。由于CGD患兒一般比較年幼，骨髓移植后的生存率較高。然而臨床上骨髓移植面臨兩大難題，一是特定風險，如移植前要對患者骨髓預處理，抑制患者的免疫系統(tǒng)；而移植后可能會出現(xiàn)移植物抗宿主病，即移植物構(gòu)成的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊患者的組織器官。這種情況下需要免疫抑制藥物來減緩攻擊。另一個問題是供體不足，由于造血干細胞移植需要HLA配型相合，即使是親兄弟姐妹也不一定能夠達標。所以患者常常難以找到合適的供體。于是，針對CGD患者的基因治療就提上了日程。

CGD的基因治療有三種策略。第一，基于慢病毒載體，分離出患者自體造血干細胞后利用病毒將正?；?qū)?，令其表達。在一項對X連鎖型CGD的臨床試驗中，治療后患者的中性粒細胞具有穩(wěn)定的載體拷貝數(shù)，12個月隨訪時，9名患者中有6名有16%-46%的氧化酶陽性中性粒細胞?；谶@一積極結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2020年1月授予該基因治療OTL-102罕見病藥物認定，用于治療X連鎖型CGD。但這種將一份額外的基因整合進入細胞的基因治療仍有不可避免的插入致突變風險。

第二種方法是利用斬獲諾獎的CRISPR-Cas9技術，對基因上出問題的位點開展基因編輯。該系統(tǒng)通過引導RNA的定向作用，使CRISPR/Cas9核酸酶能夠在目標位點誘導DNA雙鏈斷裂，從而引入修復。該方法的主要風險在于CRISPR具有一定幾率脫靶，同時基因編輯效率尚不足以達到有效治療的水平。

第三種方法是一類新興的、致力于減少基因組錯誤的基因編輯方式，prime編輯。該技術由獲得2025年科學突破獎的哈佛大學教授David Liu（劉如謙）實驗室在2019年基于CRISPR-Cas9技術開發(fā)。相比于傳統(tǒng)的CRISPR-Cas9技術，prime編輯有特殊優(yōu)勢，即它不需要在目標DNA上做雙鏈切割。科學家們改造了Cas9，這種Cas9只切割其中一條互補DNA鏈，從而打開一個可以插入新序列的空缺，進而在引導RNA的幫助下合成新鏈，實現(xiàn)“以新?lián)Q舊”。這個策略導致脫靶幾率大大降低，增加了安全性。在麻省理工學院Robert Langer教授等著名科學家的共同努力下，新版本的prime編輯器經(jīng)過不斷修正，大大增加了基因編輯的精準性 [9]。

Prime editing的工作原理。來源：https://blog.addgene.org/prime-editing-crisp-cas-reverse-transcriptase

2024年4月29日，生物技術公司Prime Medicine宣布（https://primemedicine.com/），其用于治療CGD的新藥臨床試驗申請已獲美國FDA批準。該療法PM359通過體外prime編輯患者自身的造血干細胞，糾正關鍵基因的一個常見突變。2025年5月19日，《自然》雜志報道了令人振奮的初步結(jié)果，一位18歲的CGD青年患者接受了prime編輯療法 [10]。在治療后第15天，58%的中性粒細胞通過功能測試；到第30天，這一比例達到66%——遠高于臨床獲益閾值（約20%）。在治療一個月后，尚未報告與PM359相關的嚴重不良事件。這是prime編輯技術首次應用于患者治療。目前公司已有計劃在多種遺傳病上推進這一療法。也許在不遠的未來，CGD患者將不再受制于抗感染治療及艱辛的骨髓移植程序，可以迅速恢復免疫力并回到生活軌道。

回到桑喬的故事，在咨詢美國多家醫(yī)療機構(gòu)后，Sebastian在杜克大學兒科血液和骨髓移植項目中注冊，并幸運地找到了配型合適的供體。2016年，在經(jīng)歷了令人揪心的的移植程序后，小Sebastian已經(jīng)重建了免疫系統(tǒng)，獲得了有功能的中性粒細胞。隨著疾病的治愈，家庭也被治愈，桑喬現(xiàn)在是一個成功的電視制作人，而母親費利西亞成立了美國CGD協(xié)會（https://cgdaa.org/），專為CGD患者和攜帶者提供服務。

Sebastian與母親、姐姐和父親的合影。來源：https://primaryimmune.org/resources/news-articles/book-chronicles-struggle-cgd-diagnosis

從上世紀五十年代"致命肉芽腫"的絕望診斷，到今天最新的基因編輯技術帶來的治愈曙光，CGD的治療歷程跨越了基礎醫(yī)學、遺傳學、免疫學、傳染病學、移植和基因治療等多個領域，見證了現(xiàn)代醫(yī)學的進步。當代的CGD治療始于嚴格的感染防控，歷經(jīng)造血干細胞移植，正邁向基因編輯的創(chuàng)新時代：通過精準修復錯位的遺傳指令，重建免疫細胞里能力非凡的“殺菌機器”。讓曾經(jīng)的"不治之癥"逐步變?yōu)榭煽?、可治、乃至可治愈的疾病。每一次技術迭代，帶來的是更穩(wěn)定的免疫重建，更少的住院，更多離開無菌環(huán)境回歸日常生活的機會。而醫(yī)學的意義，也就在免疫缺陷患者重返日常的腳步里。

（作者楊云龍，系復旦大學基礎醫(yī)學院細胞與遺傳醫(yī)學系教授、系主任，在中國細胞生物學會醫(yī)學細胞生物學分會、中國優(yōu)生科學協(xié)會基因診斷與精準醫(yī)學分會兼職。作者孫維澤，系復旦大學華山醫(yī)學院臨床五年制本科生。疾病不斷地改變著每個人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學研究者，人們很少有機會了解各式各樣的疾病?！白R病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對疾病的認識進程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學科學的進步，理解現(xiàn)代醫(yī)學。）

參考文獻

1.    Berendes, H., R.A. Bridges, and R.A. Good, A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med, 1957. 40(5): p. 309-12.

2.    Mouy, R., et al., Incidence, severity, and prevention of infections in chronic granulomatous disease. J Pediatr, 1989. 114(4 Pt 1): p. 555-60.

3.    Quie, P.G., et al., In vitro bactericidal capacity of human polymorphonuclear leukocytes: diminished activity in chronic granulomatous disease of childhood. J Clin Invest, 1967. 46(4): p. 668-79.

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8.    Zerbe, C.S. and S.M. Holland, Functional neutrophil disorders: Chronic granulomatous disease and beyond. Immunol Rev, 2024. 322(1): p. 71-80.

9.    Chauhan, V.P., P.A. Sharp, and R. Langer, Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature, 2025.

10.    Ledford, H., World first: ultra-powerful CRISPR treatment trialled in a person. Nature, 2025. 641(8065): p. 1083.