從“神農(nóng)嘗百草”到傳統(tǒng)藥物再到現(xiàn)代藥物，這種基于經(jīng)驗(yàn)觀察和整體效果的藥物發(fā)現(xiàn)范式，在人類藥物發(fā)展史上貢獻(xiàn)了半壁江山，不應(yīng)在靶向藥時(shí)代被完全遺忘。

過(guò)去30年里，以精準(zhǔn)調(diào)控疾病靶點(diǎn)為研發(fā)原則的靶向藥為很多病人帶來(lái)了曙光，也成為制藥產(chǎn)業(yè)資源投入的焦點(diǎn)。然而，新的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)緩慢，復(fù)雜疾病又往往涉及多靶點(diǎn)的相互作用，這些都導(dǎo)致新藥越來(lái)越難開(kāi)發(fā)。

在靶向藥出現(xiàn)之前，改變?nèi)祟悮v史的藥物都不是實(shí)驗(yàn)室里精心設(shè)計(jì)出來(lái)的產(chǎn)品——阿司匹林來(lái)自柳樹(shù)皮，青霉素源于一株被污染的霉菌，而黃花蒿最終被證實(shí)能治療瘧疾。當(dāng)單靶點(diǎn)藥物研發(fā)模式遭遇瓶頸時(shí)，從天然產(chǎn)物中尋找新藥的“經(jīng)驗(yàn)主義”路線能否在現(xiàn)代科學(xué)的指導(dǎo)下煥發(fā)新生？

在10月29日舉行的2025上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)（BIO-FORUM）開(kāi)幕式上，中國(guó)科學(xué)院院士、有機(jī)化學(xué)家馬大為在演講中指出，在聚焦“打靶”的精準(zhǔn)醫(yī)療之外，回歸并升級(jí)一種更古老的藥物發(fā)現(xiàn)范式，或許能為我們帶來(lái)意想不到的突破。

單靶點(diǎn)藥物的輝煌與瓶頸

“現(xiàn)在大家都在研究靶向藥，其主要目標(biāo)就是要先找到一個(gè)‘靶’，再做出一個(gè)化合物出來(lái)去臨床驗(yàn)證?！瘪R大為說(shuō)。這種模式之所以成為過(guò)去三十年藥物研發(fā)主流，是因?yàn)樗⒃趯?duì)疾病發(fā)生機(jī)制的深刻理解之上。

從分子生物學(xué)的角度看，許多疾病都可以追溯到某個(gè)特定蛋白質(zhì)的功能失常。以腫瘤為例，癌細(xì)胞的無(wú)限增殖往往源于某些促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白激酶過(guò)度激活。這些激酶像是細(xì)胞內(nèi)的“開(kāi)關(guān)“，當(dāng)它們被異常激活后，就會(huì)源源不斷地向細(xì)胞核發(fā)送“分裂“指令，最終導(dǎo)致腫瘤形成。

如果能找到一種藥物分子，它能夠像一把精確的“鑰匙”一樣，特異性地插入激酶這個(gè)“鎖”中，阻斷其活性，就能斬?cái)啻龠M(jìn)癌細(xì)胞分裂的信號(hào)鏈條。這種針對(duì)性強(qiáng)、作用機(jī)制明確的方法論具有天然的優(yōu)勢(shì)：既能確保臨床療效，也便于監(jiān)管部門評(píng)估藥物的安全性和有效性——人們能夠清晰地解釋這種藥物為什么能治療特定疾病。

馬大為說(shuō)，這套理論框架在20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初獲得了輝煌的臨床驗(yàn)證。作為第一批靶向藥，《我不是藥神》中的“格列衛(wèi)”（伊馬替尼）對(duì)慢性髓性白血病患者的治療效果顯著：患者5年生存率從不足30%躍升至90%以上。在其之后，赫賽汀、易瑞沙等一大批靶向藥相繼上市，為肺癌、乳腺癌患者帶來(lái)了前所未有的希望。這些成功案例強(qiáng)有力地證明了單靶點(diǎn)藥物的可行性，也激發(fā)了全球制藥企業(yè)的投資熱潮。

然而，輝煌之下，瓶頸已然顯現(xiàn)?！拔覀冏霭邢蛩帲壳暗淖畲髥?wèn)題就是它的瓶頸已經(jīng)到了——靶點(diǎn)有限，”馬大為坦言，“不到700多個(gè)（靶點(diǎn)），那么多公司都在為幾個(gè)同樣靶點(diǎn)努力，最后導(dǎo)致我們做創(chuàng)新藥也內(nèi)卷?！?/p>

發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)是一個(gè)漫長(zhǎng)的科學(xué)探索過(guò)程，這導(dǎo)致靶點(diǎn)的數(shù)量并不能滿足需求。馬大為在激酶抑制劑藥物開(kāi)發(fā)中做了很多重要工作。他說(shuō)，500多種激酶中，能成為靶點(diǎn)的只有二十幾個(gè)，“還有很多激酶的功能不太清楚?！?/p>

“神農(nóng)嘗百草”的啟示

雖然尋找靶點(diǎn)的思路清晰精確，但許多疾病可能要比想象的復(fù)雜，它們的起因可能不是單一靶點(diǎn)的失控，而是多個(gè)分子通路的協(xié)同失調(diào)。比如糖尿病、心血管疾病、阿爾茨海默病等復(fù)雜疾病，其病理基礎(chǔ)涉及多個(gè)器官和多條信號(hào)通路的紊亂。

在這種情況下，想要明確所有因素和機(jī)制來(lái)對(duì)疾病進(jìn)行精準(zhǔn)的控制，其難度可想而知。

馬大為說(shuō)，在靶向藥出現(xiàn)之前，藥物研發(fā)更多依賴于“表型篩選”，即直接在細(xì)胞或動(dòng)物模型上觀察一個(gè)化合物能否改善疾病癥狀，而不必預(yù)先知道它的具體作用靶點(diǎn)。這種模式的靈感源頭往往來(lái)自大自然中的天然產(chǎn)物。

“比較早的例子是阿司匹林，就是柳樹(shù)里面的水楊酸衍生物成藥。”馬大為介紹，而中國(guó)對(duì)世界藥物史的最大貢獻(xiàn)之一——青蒿素的發(fā)現(xiàn)，更是這一模式的典范?！扒噍锏囊颐烟崛∥?00%能夠抑制鼠瘧，這就是屠呦呦教授獲獎(jiǎng)的主要依據(jù)，是通過(guò)動(dòng)物模型篩出來(lái)的藥?！?/p>

馬大為認(rèn)為，從“神農(nóng)嘗百草”到傳統(tǒng)藥物再到現(xiàn)代藥物，這種基于經(jīng)驗(yàn)觀察和整體效果的藥物發(fā)現(xiàn)范式，在人類藥物發(fā)展史上貢獻(xiàn)了半壁江山，不應(yīng)在靶向藥時(shí)代被完全遺忘。

科學(xué)化的“經(jīng)驗(yàn)主義”

回歸“經(jīng)驗(yàn)主義”絕不意味著倒退回傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的模糊與不確定。馬大為強(qiáng)調(diào)，這是在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，尤其是有機(jī)合成化學(xué)、分析化學(xué)和現(xiàn)代藥理學(xué)指導(dǎo)下的全新路徑。他清晰地提出了中藥或天然藥物現(xiàn)代化的三個(gè)可能途徑。

首先是單分子路線，如果天然產(chǎn)物中的有效成分是一個(gè)單分子，就應(yīng)像青蒿素一樣，將其分離、鑒定、系統(tǒng)研究、工程改造，最終開(kāi)發(fā)成藥效更好、副作用更小的現(xiàn)代藥物。

其次是復(fù)合物路線，如果療效來(lái)自多分子協(xié)同作用，就必須用現(xiàn)代化學(xué)方法將所有成分鑒定清楚、實(shí)現(xiàn)精確定量，建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系。然后，用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾p盲對(duì)照臨床試驗(yàn)證明其確切療效，而非像很多傳統(tǒng)藥物那樣籠統(tǒng)地宣稱“治感冒、頭痛、發(fā)熱”。

最后，現(xiàn)代藥物的研發(fā)思路是從普遍疾病規(guī)律到特殊病人個(gè)體，而傳統(tǒng)藥物中“一人一方”的模式則能夠形成很好的個(gè)性化醫(yī)療補(bǔ)充，但難以規(guī)?；彤a(chǎn)業(yè)化。

馬大為介紹了他的團(tuán)隊(duì)對(duì)著名的劇毒植物“斷腸草”（鉤吻）的研究工作。這種植物在民間被少量用于鎮(zhèn)痛，顯示出潛在的藥用價(jià)值，但其劇毒也令人望而卻步。其活性與毒性均來(lái)自其中的生物堿。

“如果有一個(gè)很系統(tǒng)地對(duì)它的結(jié)構(gòu)活性和結(jié)構(gòu)毒性的關(guān)系研究，就可能找到一個(gè)活性還好，同時(shí)毒性又降低很多的藥，”馬大為說(shuō)。他的團(tuán)隊(duì)在新的合成路線基礎(chǔ)上，合成了超過(guò)100個(gè)類似物，進(jìn)行了系統(tǒng)的“構(gòu)效-構(gòu)毒關(guān)系”研究。

“我們現(xiàn)在真的找到一些化合物，活性還是保持很高的，”馬大為說(shuō)，新分子的鎮(zhèn)痛活性比對(duì)照藥加巴噴丁高出上萬(wàn)倍，而毒性卻比天然產(chǎn)物降低了數(shù)百倍，幾乎沒(méi)有安全問(wèn)題。他透露，針對(duì)癌痛和神經(jīng)性疼痛的臨床前研究即將啟動(dòng)。