·成就這個傳奇的是無數(shù)“聰明人”，不僅僅是科學(xué)家，還包括管理者、營銷人員等等?！翱茖W(xué)的每一次重大突破都至少需要一個夢想家……這個項(xiàng)目多次因?yàn)槭艿劫|(zhì)疑而差點(diǎn)夭折，然而總有人能精準(zhǔn)解決問題，讓它最終能成功。”

“世界上最著名的‘溝’位于倫敦的地鐵和站臺之間?！碑?dāng)2019年拉斯克獎得主、瑞金醫(yī)院前沿治療研究中心教授邁克爾·謝帕德（Michael Shepard）在2025年上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會上用這個比喻開場時，他指的是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個更深層的困境——基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的巨大斷裂。

這個斷裂每天都在上演：科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里做出突破性發(fā)現(xiàn)，卻不知道如何將其轉(zhuǎn)化為救命的藥物；公司對商業(yè)前景不看好，于是投資流向了更穩(wěn)妥的項(xiàng)目。無數(shù)本該造福患者的想法，最終沒能成功“上車”。如何才能跨越這道鴻溝？

曲妥珠單抗是首個被臨床證明能治療實(shí)體腫瘤的單克隆抗體，也是首個被臨床證明能基于特定生物標(biāo)志物靶向治療的癌癥藥物。作為該藥的重要研發(fā)者之一，謝帕德在演講中講述了這款藥物是如何從科學(xué)的巧合開始，歷經(jīng)磨難，數(shù)次來到被“腰斬”的邊緣，然而最終改變了癌癥治療的版圖，為超過三百萬名乳腺癌患者帶來了新生，成為銷售超過千億美元的“神藥”。

微弱的信號

正常細(xì)胞的生長和分裂受到精密調(diào)控，如同汽車的油門和剎車。而致癌基因就像一個被卡住的油門，它會持續(xù)發(fā)出“加速生長”的錯誤信號，導(dǎo)致細(xì)胞瘋狂增殖，最終形成腫瘤。上世紀(jì)80年代初，著名生物學(xué)家羅伯特·溫伯格在老鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了一種新的致癌基因，并將其命名為“NEU”。

“當(dāng)他（溫伯格）發(fā)現(xiàn)它的時候，并沒有下一步的思路?！敝x帕德回憶道。

當(dāng)時，溫伯格對NEU感到困惑，因?yàn)樗c當(dāng)時已知的著名致癌基因RAS截然不同。RAS如同一盞“信號燈”，能夠在細(xì)胞內(nèi)部直接指揮細(xì)胞增長。而NEU是一種不具備細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，像一根“天線”一樣插在細(xì)胞膜上。在當(dāng)時，沒有證據(jù)表明跨膜蛋白能夠?qū)⒄＜?xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。

溫伯格與當(dāng)時的新興生物技術(shù)公司基因泰克（Genentech）分享了數(shù)據(jù)。在基因泰克的實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家阿特·萊文森和阿克塞爾·烏爾里希在研究另一種名為EGF受體（一種與細(xì)胞生長相關(guān)的跨膜蛋白）時，“一位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞集落發(fā)出了一種微弱的信號……不像EGF受體一樣強(qiáng)烈，但不可忽視?！?/p>

科學(xué)家在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)胞會形成一個個可見的細(xì)胞群，即“集落”。為了找到目標(biāo)蛋白質(zhì)（如EGF受體），他們會使用一種帶標(biāo)記的“探針”，如果完全匹配，則會發(fā)出強(qiáng)烈的信號。而這個不被重視的“微弱信號”，引起了烏爾里希的好奇。

經(jīng)過深入研究后他發(fā)現(xiàn)，這是一種全新的、與它同源的受體，他將其命名為HER2（人類表皮生長因子受體2），它的主要工作就是接收外界信號，比如生長因子的信號。隨后的研究證明，當(dāng)細(xì)胞表面的HER2數(shù)量過多時（即過度表達(dá)），細(xì)胞就會癌變。后來，科學(xué)家們通過基因測序發(fā)現(xiàn)，HER2與NEU的序列高度相似，可以認(rèn)為是一種蛋白。

幾乎同時，謝帕德自己的實(shí)驗(yàn)室正在研究腫瘤細(xì)胞如何逃脫免疫系統(tǒng)的追殺。他們發(fā)現(xiàn)，三分之二的腫瘤細(xì)胞對腫瘤壞死因子（TNF，一種免疫蛋白）產(chǎn)生了抗性。最終他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌過量的生長因子，這些因子刺激了包括HER2在內(nèi)的受體，從而幫助癌細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)。

更關(guān)鍵的是，謝帕德的團(tuán)隊(duì)證明了，使用針對HER2受體的單克隆抗體，不僅可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的癌變表型，還能讓這些細(xì)胞重新變得容易被免疫細(xì)胞和TNF殺死。

“單克隆抗體”可以理解為一種精準(zhǔn)制導(dǎo)的生物導(dǎo)彈，它能特異性地識別并結(jié)合細(xì)胞表面的特定目標(biāo)（如HER2）。在當(dāng)時，“抗體可以逆轉(zhuǎn)致癌基因的這一概念，在很多人看來相當(dāng)牽強(qiáng)，” 謝帕德坦言，“但是數(shù)據(jù)很樂觀?！?/p>

“理性的選擇是終止項(xiàng)目”

1984年至1987年，理論框架已經(jīng)基本建立?？茖W(xué)家們看到了方向：用針對HER2的抗體來治療HER2過度表達(dá)的乳腺癌。盡管科學(xué)前景誘人，但將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為藥物的道路卻充滿了荊棘。

首先是商業(yè)上的巨大障礙。研究人員發(fā)現(xiàn)，HER2過度表達(dá)主要見于約25%的乳腺癌患者中。在當(dāng)時，這意味著全美每年只有大約一萬名潛在患者。在制藥業(yè)眼中，這是一個典型的“孤兒適應(yīng)證”，即罕見病。

“沒有人知道如何賺錢，即使擁有一種很好的藥物，市場上也沒有錢賺。” 謝帕德說，商業(yè)部門的評估是：“風(fēng)險很高、回報很低，理性的選擇顯然是終止這個項(xiàng)目。”

其次是科學(xué)上的質(zhì)疑，沒有人試過用抗體直接“治療”一個致癌基因。謝帕德回憶道，當(dāng)時基因泰克邀請了很多專家一起開會評估，一位來自麻省理工學(xué)院的學(xué)者提出，實(shí)體瘤會向外分泌大量液體，形成一股“外流”，抗體這種大分子藥物根本無法“逆流而上”進(jìn)入腫瘤核心。這個問題讓項(xiàng)目幾乎走到了懸崖邊緣。

面對這一局面，基因泰克的獨(dú)特文化和一群執(zhí)著的科學(xué)家挽救了一切?！盎蛱┛藢Ｗ⒂诟叨葎?chuàng)新和改變世界的產(chǎn)品，否則就沒有繼續(xù)的必要?！敝x帕德說。

公司管理層決定驗(yàn)證這個假設(shè)。他們提出了一個要求：用放射性碘-131標(biāo)記抗體，證明它能夠定位到過度表達(dá)HER2的人類腫瘤。為此，公司投入了300萬美元。在上世紀(jì)80年代末，這是一筆巨資。而且，如果實(shí)驗(yàn)失敗，這筆錢就打了水漂。

謝帕德團(tuán)隊(duì)來到了加州大學(xué)洛杉磯分校，帶著小鼠抗體在醫(yī)院地下室完成了標(biāo)記過程。醫(yī)生將標(biāo)記的抗體注射進(jìn)患者體內(nèi)，科學(xué)家們拿著X光成像設(shè)備，持續(xù)追蹤抗體的位置。24小時、48小時、72小時……標(biāo)記的抗體確實(shí)在腫瘤中積累了。

“我們對管理層提出的問題交出了滿意的答案。”謝帕德說。有了這個成果，基因泰克同意繼續(xù)推進(jìn)項(xiàng)目，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了人源化抗體，即用人類抗體的框架取代小鼠抗體以減少在人體中的免疫反應(yīng)。這個抗體最終成為了曲妥珠單抗（赫賽?。?。

拯救生命的價值

即使藥物顯示出療效，商業(yè)上的“孤兒藥”魔咒依然存在。直到一項(xiàng)關(guān)鍵的二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出爐，才徹底改變了游戲規(guī)則。數(shù)據(jù)顯示，接受曲妥珠單抗治療的HER2高表達(dá)晚期乳腺癌患者，其生存時間顯著延長。

面對這款能“拯救生命”的藥物，基因泰克的營銷團(tuán)隊(duì)提出了一個顛覆性的商業(yè)模式：基于價值的定價。謝帕德回憶道：“他們需要明白什么是拯救生命的價值……我們?yōu)樵摽贵w定價每年125,000美元。”

這一在當(dāng)時看來是天價的定價引發(fā)了巨大爭議，但開創(chuàng)了一種全新的定價邏輯：藥物的價值不應(yīng)取決于其生產(chǎn)成本，而應(yīng)取決于它為患者和社會帶來的價值——生命的延續(xù)、家庭的完整。這一模式后來被整個制藥行業(yè)廣泛采用。

更重要的是，曲妥珠單抗的成功，催生了一個全新的醫(yī)學(xué)概念——個性化醫(yī)療。它的使用前提是，患者必須先進(jìn)行HER2檢測，只有檢測結(jié)果為陽性的患者，才能從治療中獲益。這徹底改變了過去“一刀切”的治療模式。

“（它）引領(lǐng)了以生物標(biāo)志物為核心的藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及最終得到認(rèn)證，即我們現(xiàn)在常常提到的個性化醫(yī)療?！敝x帕德說。

1998年，曲妥珠單抗獲得FDA認(rèn)證，成為首個被臨床證明能治療實(shí)體腫瘤的單克隆抗體，也是首個被臨床證明能基于特定生物標(biāo)志物靶向治療的癌癥藥物。近30年來，它已經(jīng)拯救了超過300萬名乳腺癌患者的生命，總收入超過3000億美元。故事還在繼續(xù)。

謝帕德說，成就這個傳奇的是無數(shù)“聰明人”，不僅僅是科學(xué)家，還包括管理者、營銷人員等等?！翱茖W(xué)的每一次重大突破都至少需要一個夢想家……這個項(xiàng)目多次因?yàn)槭艿劫|(zhì)疑而差點(diǎn)夭折，然而總有人能精準(zhǔn)解決問題，讓它最終能成功。”他說。