11月3日，澎湃新聞?dòng)浾邚纳虾４髮W(xué)附屬孟超腫瘤醫(yī)院獲悉，該醫(yī)院聯(lián)合上海細(xì)胞治療集團(tuán)、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等多家科研與臨床機(jī)構(gòu)，完成了一項(xiàng)全球首創(chuàng)研究——他們給CAR-T細(xì)胞，穿上了一層“納米鎧甲”，成功用于治療一種難治的實(shí)體瘤，并首次證實(shí)NAC-T細(xì)胞可為惡性間皮瘤患者帶來(lái)顯著臨床獲益，為實(shí)體瘤治療突破提供了新的解決策略。

10月24日，這項(xiàng)名為“納米抗體裝甲化CAR-T細(xì)胞（NAC-T）”的臨床研究成果，發(fā)表在最新一期出版的國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》（《先進(jìn)科學(xué)》）。

發(fā)表的論文。受訪者  供圖

在此次研究中，該科研團(tuán)隊(duì)首先瞄準(zhǔn)的是“惡性間皮瘤”，這是一種源于體腔間皮組織的惡性腫瘤，約85%發(fā)生于胸膜，惡性程度高，侵襲性極強(qiáng)。一旦標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、癌癥復(fù)發(fā)，后續(xù)治療的有效率不足30%，能控制住病情的也不到70%，臨床上迫切需要新的治療方案。

該文通訊作者上海細(xì)胞治療集團(tuán)董事長(zhǎng)、上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)錢(qián)其軍教授介紹，在首次開(kāi)展的臨床Ⅰ期試驗(yàn)中，11位經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的惡性間皮瘤患者，接受了這種“裝甲CAR-T”的治療，結(jié)果顯示，這些患者在治療過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的、限制劑量使用的毒性反應(yīng)。其次，63.6%的患者腫瘤明顯縮小，其中1位患者腫瘤完全消失（完全緩解），6位患者腫瘤大幅縮?。ú糠志徑猓?，剩下4位患者病情穩(wěn)定。

與此同時(shí)，截至2024年11月底，上述參與研究的患者中位總生存期達(dá)到了25.6個(gè)月，遠(yuǎn)超目前二線治療11個(gè)月左右的水平。更值得一提的是，那位腫瘤完全消失的患者，已經(jīng)健康無(wú)瘤生存了超過(guò)3年半（45.6個(gè)月），仍保持無(wú)瘤生存狀態(tài)。

錢(qián)其軍表示，CAR-T療法是通過(guò)改造患者自身的免疫T細(xì)胞，給它們裝上“GPS導(dǎo)航”（CAR受體），讓它們變成精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的“特種兵”。惡性間皮瘤細(xì)胞表面的“間皮素（MSLN）”是個(gè)理想的打擊靶點(diǎn)，但傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞深入實(shí)體瘤內(nèi)部后，很容易“累倒”，失去戰(zhàn)斗力，這被稱(chēng)為“T細(xì)胞耗竭”，是攻克實(shí)體瘤的關(guān)鍵難題 。

為解決這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)想出了一個(gè)妙招：給CAR-T裝“導(dǎo)航”再穿上“鎧甲”。他們把從羊駝身上獲得的一種“抗PD-1納米抗體”，與靶向MSLN的CAR結(jié)合，造出了“裝甲化”的NAC-T細(xì)胞。

錢(qián)其軍進(jìn)一步解釋說(shuō)：“這種抗PD-1納米抗體的‘鎧甲’可通過(guò)特殊設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“投送”，讓這些NAC-T細(xì)胞在找到腫瘤被特異性激活后，才會(huì)在腫瘤部位大量分泌這種納米抗體。它的作用就像‘解手銬’，可以解除腫瘤微環(huán)境對(duì)CAR-T自身及其他免疫細(xì)胞的抑制，形成‘免疫協(xié)同效應(yīng)’。這種納米抗體個(gè)頭極小，只有傳統(tǒng)抗體的1/10。研究數(shù)據(jù)表明，腫瘤局部的納米抗體濃度比傳統(tǒng)抗體形式提升了超過(guò)6500倍，能有效阻斷63.7%的T細(xì)胞表面的“抑制開(kāi)關(guān)”（PD-1分子）。經(jīng)NAC-T治療，可觸發(fā)T細(xì)胞克隆性擴(kuò)增及腫瘤相關(guān)抗原（TAA）特異性免疫應(yīng)答，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)，這不僅增強(qiáng)了CAR-T本身的功能，還成功調(diào)動(dòng)了患者自身的全部免疫力量，對(duì)腫瘤形成了內(nèi)外夾攻的“雙重打擊”。

在強(qiáng)化CAR-T療法抗腫瘤能力的同時(shí)，該科研團(tuán)隊(duì)還在安全性上做了升級(jí)。他們聯(lián)合揚(yáng)州大學(xué)，對(duì)一種來(lái)自斑馬魚(yú)的基因轉(zhuǎn)座系統(tǒng)進(jìn)行改造，開(kāi)發(fā)出了更高效、更安全的“Baize（BZ）轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)”。這為基因編輯提供了更優(yōu)質(zhì)的工具，相關(guān)成果也發(fā)表在另一國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《Nucleic Acids Research》（《核酸研究》）上。

錢(qián)其軍介紹，一邊用“納米鎧甲”突破療效瓶頸，一邊用新型非病毒載體跨越安全門(mén)檻，這兩項(xiàng)成果標(biāo)志著我國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得關(guān)鍵進(jìn)展，正推動(dòng)CAR-T療法向攻克肺癌、肝癌等“實(shí)體瘤”的目標(biāo)穩(wěn)步邁進(jìn)。