原創(chuàng)： 毛曉瓊 王晨 八點(diǎn)健聞

賀建奎事件一周年，一個(gè)消息在流傳：杭州腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了21人基因編輯人體試驗(yàn)，其中20人死亡。

這是一個(gè)舊聞。21位參與臨床試驗(yàn)的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致。

這一事件的倫理問題和賀建奎事件不一樣。科學(xué)界整體上譴責(zé)賀建奎，但支持基因編輯技術(shù)用于探索癌癥等疾病治療。

不過，杭州腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)開展前，僅由醫(yī)院出倫理報(bào)告，而在美國，同類試驗(yàn)需FDA批準(zhǔn)。

負(fù)責(zé)任地使用和研究CRISPR基因編輯技術(shù)，能夠造福數(shù)百萬人并發(fā)揮其革命性的潛力。

賀建奎基因編輯人類胚胎的消息轟動(dòng)全世界，已經(jīng)是一年前的事了。最近，又一個(gè)關(guān)于基因編輯的消息在流傳。

2018年11月26日，中國科學(xué)家、原南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣布：他利用CRISPR-Cas9技術(shù)對(duì)一對(duì)雙胞胎的一個(gè)基因進(jìn)行修改，使她們出生后即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

一石激起千層浪。賀建奎引起了全球數(shù)百位科學(xué)家的譴責(zé)，受到科技部、衛(wèi)健委等主管部門和公安機(jī)關(guān)的調(diào)查，被南方科技大學(xué)解雇……并從此消失在公共視野中。

△2018年11月28日，賀建奎在香港出席第二屆人類基因組編輯國際峰會(huì)。圖片來源：視覺中國/中新社

一年過去了，這幾天一篇關(guān)于基因編輯的文章帶來一個(gè)消息：《太激進(jìn)，杭州腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了21人基因編輯人體試驗(yàn)，其中20人死亡》。

文中提到，在2017年3月至2018年1月期間，時(shí)任杭州市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)的吳式琇帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)，對(duì)21名晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行了CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)。截至目前，這21名患者中已有20人死亡。吳式琇也于今年9月3日被免去杭州市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)職務(wù)。

這其實(shí)不是新聞，早在兩年前，中外媒體都分別對(duì)這個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行報(bào)道。為什么在這個(gè)時(shí)點(diǎn)發(fā)這篇文章？作者在開篇時(shí)就提到，“剛好是賀建奎‘基因編輯嬰兒事件’”一周年。

雖然，作者在文中特別說明：21位參與臨床試驗(yàn)的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致。

但消息還是流傳開來，甚至還有媒體在原文轉(zhuǎn)載時(shí)，把標(biāo)題改為《比賀建奎還猛，杭州腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了21人的CRISPR臨床試驗(yàn)，僅1人存活》。

把“杭州腫瘤醫(yī)院對(duì)晚期癌癥病人進(jìn)行基因編輯臨床試驗(yàn)”和“賀建奎基因編輯嬰兒事件”做出如此的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，是否妥當(dāng)？仔細(xì)分析會(huì)發(fā)現(xiàn)，兩者在科學(xué)倫理上有著很大的區(qū)別。

杭州腫瘤醫(yī)院事件始末

援引該文所稱，2017年3月至2018年1月之間，時(shí)任杭州市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)吳式琇及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以研究通過CRISPR基因編輯技術(shù)敲除T細(xì)胞中的PD-1基因在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者中的安全性和活性。

PD-1是2018年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者本庶佑在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，T細(xì)胞是人體內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞之一，正常狀態(tài)下能夠殺死癌細(xì)胞。但是，當(dāng)T細(xì)胞遭遇癌細(xì)胞時(shí)，后者會(huì)產(chǎn)生名為PD-L1或PD-L2的蛋白，它們會(huì)和PD-1結(jié)合，令T細(xì)胞的免疫功能關(guān)閉。當(dāng)前最熱門的新藥PD-1抑制劑，作用機(jī)制正是阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而激活T細(xì)胞。PD-1抑制劑因效果好、副作用小，被認(rèn)為高峰時(shí)期每年在全球能創(chuàng)造800億美元的銷售額。

吳式琇團(tuán)隊(duì)和全球其他同行的試驗(yàn)，是希望嘗試另一種方法，希望在激活T細(xì)胞方面達(dá)到同樣甚至更好的效果。

團(tuán)隊(duì)總共招募了21位患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，具體操作流程是，收集患者外周血中的T細(xì)胞，并通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室中敲除患者T細(xì)胞上的PD-1基因。再將這些敲除了PD-1基因的T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增并重新輸回患者體內(nèi)。每次輸注后4周評(píng)估反應(yīng)。

八點(diǎn)健聞?wù)业搅艘欢螀鞘浆L在試驗(yàn)進(jìn)行中期時(shí)接受采訪的視頻。當(dāng)時(shí)，試驗(yàn)已經(jīng)應(yīng)用于13位食道癌晚期患者身上，其中一位已經(jīng)接受了兩次細(xì)胞注射的患者還出鏡向記者表示，治療效果還可以。

隨后出鏡的吳式琇則表示，這13例食道癌病人，是在經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等手段后，沒有任何其它治療選擇的情況下，自愿同意接受臨床試驗(yàn)。如果不參與試驗(yàn)，這些患者的生存期在3-6月之間。

在美國國家公共電臺(tái)（NPR）的一篇報(bào)道中，吳式琇引用了一句中國諺語“好死不如賴活著”，這就是為什么這些患者愿意接受臨床試驗(yàn)。

八點(diǎn)健聞注意到，在視頻的播放過程中，出現(xiàn)了一份由杭州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)出具的醫(yī)學(xué)倫理審查報(bào)告，證明了這項(xiàng)試驗(yàn)符合衛(wèi)生部《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行2007）》、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則（2010）》、WMA《赫爾辛基宣言》和CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》等多項(xiàng)規(guī)定。

△倫理審查報(bào)告。圖片來源：《浙視頻》采訪截圖

在視頻的最后，吳式琇還強(qiáng)調(diào)，在這13位接受試驗(yàn)的患者中，治療有效率達(dá)到40%，比同種適應(yīng)癥下的PD-1藥物高出一倍，并且，病人只出現(xiàn)了輕微發(fā)燒和皮疹，沒有危及人體的重大副作用。如果后期療效明顯，這項(xiàng)研究還有望用于其它難治性腫瘤病人，成為人類征服腫瘤的新武器。

如前文所做的說明，21位參與臨床試驗(yàn)的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致，而且該臨床試驗(yàn)沒有對(duì)照組，因此需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)報(bào)告，才能說明具體情況。

而吳式琇的免職，是8月13日杭州衛(wèi)健委的一份通知中宣布的，同一份通知涉及17位醫(yī)療系統(tǒng)管理人員的任免，很難說跟這個(gè)試驗(yàn)有關(guān)系。

吳式琇和賀建奎存在不同的倫理問題

和賀建奎的基因編輯嬰兒有所不同，吳式琇團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)試驗(yàn)，并不像賀建奎一樣對(duì)健康人體胚胎進(jìn)行編輯，而是在對(duì)多種治療方式無效的晚期癌癥患者身上進(jìn)行。后者所面對(duì)的倫理學(xué)問題沒有前者那么嚴(yán)重。像CAR-T等針對(duì)晚期癌癥病人的細(xì)胞免疫療法均屬于此類。

CRISPR技術(shù)創(chuàng)始人，加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer Doudna曾明確指出這兩件事的區(qū)別。她表示，基于CRISPR的臨床試驗(yàn)已在癌癥患者、鐮狀細(xì)胞病患者和眼疾患者上開展。基因組編輯的許多應(yīng)用將涉及到個(gè)體的體細(xì)胞變化，而不是可遺傳的生殖系變化。盡管人類胚胎的編輯是相對(duì)容易實(shí)現(xiàn)的，但很難把它做好，并且很難對(duì)終身的健康結(jié)果負(fù)責(zé)。她呼吁在全球暫?？蛇z傳的人類基因組編輯，甚至應(yīng)該通過立法加以明確。

那么，為什么都是基因編輯技術(shù)，用于細(xì)胞和用于胚胎會(huì)引來科學(xué)家們完全不同的立場(chǎng)呢。

首先我們要知道，基因編輯用于細(xì)胞治療，并不會(huì)對(duì)人類遺傳物質(zhì)帶來改變，因此不會(huì)導(dǎo)致人類基因的變異。在這個(gè)大前提下，通過基因編輯治愈個(gè)體疾病，提高生存質(zhì)量，當(dāng)然在倫理允許的范圍之內(nèi)。

而一旦基因編輯用于人類胚胎，就是人為改動(dòng)了人類遺傳物質(zhì)，這種變化會(huì)一代一代延續(xù)下去。但事實(shí)上，人類到今天也沒有完全認(rèn)知清楚每一個(gè)基因的全部屬性，誰也不知道，某個(gè)在當(dāng)下看來會(huì)讓人更健康的基因修改，會(huì)不會(huì)在未來給人類帶來不可預(yù)計(jì)的災(zāi)難后果。

美國太保守，還是中國太激進(jìn)?

全球有不少基因編輯試驗(yàn)在進(jìn)行。

2018年12月1日，就在賀建奎事件之后幾天，美國華人科學(xué)家張鋒創(chuàng)建的公司Editas Medicine宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗(yàn)。

而中國的臨床試驗(yàn)進(jìn)行得更早一些。

除了吳式琇團(tuán)隊(duì)之外，2016年7月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的腫瘤學(xué)家盧鈾以及他的團(tuán)隊(duì)，開始在肺癌患者中實(shí)施CRISPR-Cas9基因編輯試驗(yàn)。

據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》統(tǒng)計(jì)，自2015年以來，中國至少有86人接受了CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)。

但這是否意味著吳式琇團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)不存在科學(xué)倫理問題？目前從事腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的原中國科學(xué)院研究員、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授王晨光認(rèn)為，從目前現(xiàn)有的資料來看，杭州腫瘤醫(yī)院的這項(xiàng)試驗(yàn)在開展前，僅由杭州市腫瘤醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)委員會(huì)出具倫理審查報(bào)告，并未有其它專業(yè)機(jī)構(gòu)參與，有些草率。

與此相對(duì)比，在美國費(fèi)城的一所知名醫(yī)院，試圖在晚期癌癥患者身上開展CAR-T細(xì)胞療法試驗(yàn)，倫理審查在學(xué)校出具倫理審查報(bào)告之外，還要經(jīng)過美國FDA審查，整整兩年，倫理審查都沒有通過。

而在中國，進(jìn)行如此重大CRISPR基因編輯試驗(yàn)，卻只需本院的幾名專家出具倫理審查報(bào)告即可通過。

這與長(zhǎng)期以來，中國細(xì)胞療法的監(jiān)管大環(huán)境有關(guān)。細(xì)胞治療領(lǐng)域“一抓就死、一放就亂”的局面一直存在。

上世紀(jì)90年代在中國開展的細(xì)胞治療，一直存在監(jiān)管的灰色地帶。細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管一直在衛(wèi)生行政部門和藥監(jiān)局之間搖擺。（見八點(diǎn)健聞《魏則西去世三年后,醫(yī)院細(xì)胞療法收費(fèi)要解禁了》一文）。

很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，只需醫(yī)院的倫理審查委員會(huì)通過，醫(yī)院即可開展細(xì)胞療法的試驗(yàn)和治療，導(dǎo)致許多中小型醫(yī)院蜂擁開展細(xì)胞療法。三年前的魏則西事件，當(dāng)時(shí)的國家衛(wèi)計(jì)委僅收緊了用于收費(fèi)治療的細(xì)胞療法，卻對(duì)于臨床研究依舊放開。

上海市公共衛(wèi)生中心臨床中心的一位主任醫(yī)師談到，2014年以后，反倒是有研究實(shí)力的大型三甲醫(yī)院怕?lián)L(fēng)險(xiǎn)，倫理審查委員會(huì)收緊了細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的審批，但許多中小型醫(yī)院卻一如既往，并未收手。

臨床試驗(yàn)的技術(shù)瑕疵

據(jù)上述信息，在杭州腫瘤醫(yī)院的臨床試驗(yàn)中，2017年3月至2018年1月期間， 在21名進(jìn)行了CRISPR基因編輯的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，已有20人死亡。

這20人的死亡是否因臨床試驗(yàn)導(dǎo)致？晚期癌癥患者，隨時(shí)都有可能因并發(fā)癥死亡。辨別病人是否因臨床試驗(yàn)而死，還是因并發(fā)癥而死，需要醫(yī)院提供有關(guān)病人死因的詳細(xì)材料，但杭州腫瘤醫(yī)院并未給出材料，憑已有的披露，難以判斷。

在細(xì)胞療法中，導(dǎo)致病人死亡的主要是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，它會(huì)引發(fā)多器官衰竭，威脅生命。因此，在細(xì)胞療法中，如何應(yīng)對(duì)致人死亡的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，非?？简?yàn)操作者的技術(shù)水平。王晨光認(rèn)為，CRISPR基因編輯可能導(dǎo)致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，比CAR-T療法有過之而不及。“因?yàn)樵贑RISPR/Cas9基因編輯過程中，Cas9被引入細(xì)胞。已經(jīng)有研究表明Cas9表達(dá)會(huì)誘發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)，也有可能導(dǎo)致細(xì)胞治療的致命副作用：細(xì)胞因子風(fēng)暴?！?/p>

杭州腫瘤醫(yī)院所運(yùn)用的是CRISPR技術(shù)，科學(xué)界人士普遍認(rèn)為，應(yīng)用前景無限廣闊。

△美國科學(xué)家利用CRISPR基因編輯技術(shù)培育出食指大小白化蜥蜴，他們認(rèn)為這將有助于更好地了解白化癥患者的視力問題。圖片來源：視覺中國/AFP法新社

我們和基因相關(guān)的遺傳性疾病，都不是缺失，而是點(diǎn)位錯(cuò)了。換句話說，對(duì)于這類病人，通過放入一個(gè)完好的基因不能解決問題，而只能想辦法，把那個(gè)錯(cuò)誤的基因改成對(duì)的。

這件事情在邏輯上非常簡(jiǎn)單。第一步，找出出錯(cuò)的基因。第二步，把錯(cuò)的那一段剪下來。第三步，把正確的縫上去。但事實(shí)上，人體內(nèi)有30億對(duì)基因，如何正確找到錯(cuò)誤的那個(gè)，又要極其精準(zhǔn)地剪切縫合。經(jīng)過多年的迭代研發(fā)，2013年，CRISPR基因編輯技術(shù)已經(jīng)被證明十分成熟，人類可以在控制脫靶率的前提下，非常精確地對(duì)細(xì)胞進(jìn)行修剪。

王晨光認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)往往用于修復(fù)有缺陷的基因，而且對(duì)某些基因缺陷疾病取得了良好的治療效果。而杭州腫瘤醫(yī)院做的試驗(yàn)，是把晚期腫瘤患者的T細(xì)胞上的PD-1敲掉，“PD-1是T細(xì)胞正常表達(dá)的蛋白，參與免疫功能調(diào)節(jié)。把這樣表達(dá)一個(gè)有正常生理功能蛋白的基因敲掉和當(dāng)前用抗體手段阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合不能劃等號(hào)，可能帶來的問題還需要更多研究才能搞清楚。從這個(gè)角度看，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)從科學(xué)性、技術(shù)性和倫理上都很難讓人理解?！?/p>

基因編輯技術(shù)空間廣闊，因此更應(yīng)該謹(jǐn)慎。

Jennifer Doudna不久前在《Science》雜志上發(fā)表文章評(píng)論賀建奎事件一周年，她寫道基因編輯技術(shù)“迫切需要適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)。對(duì)于違反法規(guī)的人，應(yīng)考慮剝奪經(jīng)費(fèi)和發(fā)表權(quán)限。確保負(fù)責(zé)任地使用基因組編輯，將使得CRISPR技術(shù)能夠造福數(shù)百萬人并發(fā)揮其革命性的潛力”。

毛曉瓊|撰稿

王晨|撰稿

王吉陸|責(zé)編

原標(biāo)題：《基因編輯臨床試驗(yàn)：杭州20名癌癥患者死亡，但這事跟賀建奎不一樣》

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