原創(chuàng)： 史雋 返樸

藥，吃還是不吃，這不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題，需要仔細(xì)權(quán)衡利弊。

撰文 | 史雋

20世紀(jì)70年代，日本化學(xué)家Akira Endo從霉菌 (Penicillium citrinum) 中分離出來(lái)第一個(gè)他汀類的降血脂藥：美伐他汀 (mevastatin，compactin，ML-236B)，一個(gè)HMG-CoA reductase抑制劑。美伐他汀的臨床試驗(yàn)于20世紀(jì)70年代末在日本進(jìn)行，但從未上市。

1987年，首個(gè)人類使用的他汀類藥物洛伐他汀 (lovastatin) 被FDA批準(zhǔn)上市。

隨后有6種他汀類藥物陸續(xù)上市，其中最著名的就是美國(guó)輝瑞公司的立普妥 (Lipitor) ，是1992-2017年間全世界銷(xiāo)售額最高的藥物。

人體內(nèi)合成膽固醇需要一個(gè)重要的酶HMG-CoA reductase，他汀類藥物的基本作用機(jī)理就是抑制這種酶，從而抑制膽固醇的生成，降低體內(nèi)膽固醇。不過(guò)，現(xiàn)在還出現(xiàn)了越來(lái)越多的證據(jù)，表明他汀類藥物還可能通過(guò)別的機(jī)制起作用[1, 2] 。

下面表格就列出了目前市面上的7種他汀類藥物的品牌名和仿制藥名。其中阿托伐他汀和辛伐他汀也用于組合產(chǎn)品中，例如表格最后兩行里的Caduet是阿托伐他汀和氨氯地平 (一種鈣通道阻滯劑) 的組合，而Vytorin是辛伐他汀和依澤麥布 (一種腸道膽固醇吸收抑制劑) 的組合。

根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心 (CDC) 的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年-2016年，50％的≥60歲的男性和38%的≥60歲的女性正在服用降低膽固醇的藥物。

圖1：美國(guó)CDC統(tǒng)計(jì)的各個(gè)年齡段服用降膽固醇藥物的人數(shù)的百分比。統(tǒng)計(jì)顯示，需要服用降膽固醇藥物的人數(shù)隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加，大部分服用者在40歲以上。

他汀類藥物的廣泛使用也開(kāi)辟了新一輪的爭(zhēng)議：降膽固醇的他汀類藥物到底有健康益處么？誰(shuí)需要服用？醫(yī)生們是不是過(guò)度使用他汀類藥物了？

他汀類藥物的療效

一個(gè)堪稱心臟病學(xué)里程碑的臨床試驗(yàn)The Scandinavian Simvastatin Survival Study (簡(jiǎn)稱4S試驗(yàn)) 證明了他汀類藥物在降低冠心病患者的膽固醇水平和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有效性[3]。

下面表格將4S試驗(yàn)的結(jié)果和上一篇提到的“冠狀動(dòng)脈一級(jí)預(yù)防試驗(yàn) (Coronary Primary Prevention Trial (CPPT))” 的結(jié)果進(jìn)行比較。4S試驗(yàn)用的是辛伐他汀 (simvastatin)，而CPPT用的是消膽胺 (cholestyramine，一種能夠阻止腸道重新吸收膽固醇并促進(jìn)它排泄的化合物) 來(lái)降低血液里膽固醇的含量[4]。

*備注：RR俗稱Risk ratio。用“由心血管疾病造成死亡的風(fēng)險(xiǎn)率”那行做例子說(shuō)明。如果RR=1表示對(duì)照組和用藥組因?yàn)樾难芗膊≡斐伤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)率相同。RR = 0.58 是點(diǎn)估計(jì) (point estimate)：和不吃藥的對(duì)照組相比，吃藥以后因?yàn)樾难芗膊≡斐伤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)率降低了42% (1-0.58)；點(diǎn)估計(jì)可以接近但是永遠(yuǎn)不會(huì)是真的風(fēng)險(xiǎn)率。95% CI (95% 置信區(qū)間) ：根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有95%的信心真正的風(fēng)險(xiǎn)率在這兩個(gè)數(shù)值之間。因?yàn)?5% CI不包括1，所以可以確定風(fēng)險(xiǎn)降低了。

4S試驗(yàn)證明了對(duì)有冠心病史的患者，辛伐他汀不僅可以有效地降低血液里的膽固醇，而且降低了心血管疾病死亡率和全因死亡率。對(duì)女性和60歲以上患者的效果都很顯著。

那么對(duì)于還沒(méi)有得過(guò)心血管疾病，但是有高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)得的人群，他汀類藥物的預(yù)防效果怎么樣呢?

2008年的JUPITER試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物能夠?qū)⑿呐K病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)降低54％，中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低48％ [5]。

隨后有26項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)，都證明了他汀類藥物的益處。有許多綜合薈萃分析總結(jié)了這些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。2010年的一個(gè)薈萃分析的質(zhì)量比較高[6]，它用了這26項(xiàng)試驗(yàn)里170000位患者的數(shù)據(jù)，結(jié)論和美國(guó)國(guó)家預(yù)防醫(yī)學(xué)工作小組 (US Preventive Services Task force，USPTSF) 基本一致[7]：他汀類藥物通過(guò)降低低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇，不僅可以降低心臟病的發(fā)作和中風(fēng)，還可以降低因?yàn)槿魏卧虻乃劳雎省?/p>

他汀類藥物的爭(zhēng)議

盡管有這么多的數(shù)據(jù)證明他汀類藥物通過(guò)降低血液里的LDL膽固醇可以減少心血管疾病的病發(fā)率，但是還是有人質(zhì)疑它是通過(guò)降低血液中高水平的LDL膽固醇起作用的。

其中一個(gè)比較有根據(jù)的論點(diǎn)是：也許他汀類藥物的益處與降低血液里L(fēng)DL膽固醇的能力無(wú)關(guān), 而是別的多效作用 (pleiotropic effects) 起作用。例如，他汀類藥物可能有抗炎作用，從而預(yù)防心臟病發(fā)作。

有兩個(gè)證據(jù)不支持這個(gè)論點(diǎn)：

1) 仔細(xì)看臨床數(shù)據(jù)，他汀類藥物的療效和降低血液里L(fēng)DL膽固醇的能力成正比 [8, 9]。換句話說(shuō)，降低LDL膽固醇最多的藥物有最大的心血管保護(hù)作用。

2) 繼他汀類藥物以后，又有兩種機(jī)理完全不同的降膽固醇的藥物上市-依折麥布(Ezetimibe) 和PCSK9抑制劑。依折麥布可以抑制腸道吸收膽固醇，而PCSK9抑制劑則可以調(diào)控”低密度脂蛋白的受體 (LDL receptor) ” 的降解。這兩種藥物都能夠降低血液里的LDL膽固醇并預(yù)防心血管疾病，盡管依折麥布的益處相對(duì)較小。但重要的是，它們作用的機(jī)制與他汀類藥物完全不同。

有多種藥物通過(guò)不同的機(jī)制降低血液里的LDL膽固醇，并且所有這些藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用都與降低“LDL膽固醇”能力成正比 (見(jiàn)圖2) [10]。因而，膽固醇質(zhì)疑論就顯得不太可靠。

圖2：各種療法降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的能力和降低低密度脂蛋白膽固醇的量的相關(guān)性。

雖然有很多證據(jù)表明他汀類藥物有別的作用機(jī)理，但是根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，它對(duì)心血管系統(tǒng)的作用很大程度上與其降低“LDL膽固醇”的能力有關(guān)，別的機(jī)理可能會(huì)有輔助作用。

其他一些常常聽(tīng)到的反對(duì)服用他汀類藥物的理論：

（一）他汀類藥物有很大的副作用。

不可否認(rèn)，就像任何其他藥物，他汀類藥物確實(shí)有副作用。

他汀類藥物可能會(huì)引起肌肉疼痛，通常并不嚴(yán)重，停藥以后也會(huì)消失，不會(huì)造成不可逆的損傷。在10,000例病例中，只有1位患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和肌肉損傷。更少數(shù)的人會(huì)出現(xiàn)肝臟問(wèn)題。使用他汀類藥物似乎與血糖升高有一定的相關(guān)性，在某些情況下導(dǎo)致糖尿病的診斷。還有一些報(bào)告將他汀類藥物的使用與記憶問(wèn)題聯(lián)系起來(lái)，但證據(jù)尚不充分。

有些報(bào)道聲稱18-20% 服用他汀類藥物的人會(huì)有不良反應(yīng)。這個(gè)論點(diǎn)主要基于兩篇2013年發(fā)表在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志 (BMJ) 的文章[11, 12]。然而很多人忽略了，隨后BMJ和這兩篇文章的作者都發(fā)現(xiàn)這個(gè)數(shù)據(jù)只是基于一個(gè)有很大局限性的觀察性研究，并且發(fā)布了更正，撤回了這個(gè)陳述 (https://www.bmj.com/about-bmj/independent-statins-review-panel)。

他汀類藥物最常見(jiàn)的副作用是肌肉酸痛和虛弱。這個(gè)副作用在觀察性研究中的發(fā)生率比臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)高很多。特意研究肌肉相關(guān)結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)很少 ，有些批評(píng)認(rèn)為是制藥公司故意忽略這點(diǎn)。有一項(xiàng)試驗(yàn)叫STOMP [13] 的試驗(yàn)看了他汀類藥物對(duì)肌肉的影響，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物沒(méi)有降低肌肉力量或運(yùn)動(dòng)能力，但與安慰劑相比，有更多的吃藥的人抱怨肌肉疼痛 (9.3% 相比于4.6%) 。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) (American College of Cardiology) 總結(jié)，他汀類藥物可能會(huì)引起一些肌肉問(wèn)題，但是導(dǎo)致嚴(yán)重的肌肉或肝臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)非常低 (https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/11/17/09/03/summarizing-the-current-state-and-evidence-on-efficacy-and-safety-of-statin-therapy)。

另外，他汀類藥物似乎還有反安慰劑作用 (Nocebo effect) [14]。反安慰劑作用和通常所說(shuō)的安慰劑作用 (placebo effect) 正好相反：服藥的人覺(jué)得這個(gè)藥會(huì)有副作用，自己嚇唬自己，原本沒(méi)有或者不嚴(yán)重的副作用，也被自己心里暗示出來(lái)了或者比正常的情況更嚴(yán)重。

可以通過(guò)改變劑量或換用不同的藥物來(lái)消除這些副作用，因?yàn)椴煌☆愃幬锏姆肿咏Y(jié)構(gòu)可能差別很大，通?？梢哉业揭粋€(gè)患者可以耐受而無(wú)明顯副作用的藥。

以前，他汀類藥物是市面上降膽固醇的唯一的藥物。他汀類藥物不耐受的患者就很麻煩，無(wú)藥可用。但現(xiàn)在，隨著新的不同作用機(jī)制的藥物的出現(xiàn)，這些患者也有了選擇，例如PCSK9抑制劑。但是，PCSK9這樣的新藥物比他汀類藥物貴得多。

如果媒體一味夸大他汀類藥物的副作用只會(huì)讓更多的患者去選擇服用更昂貴的藥物。有一份令人擔(dān)憂的報(bào)告顯示，他汀類藥物的負(fù)面新聞報(bào)道促使很多患者停藥，也許間接導(dǎo)致了心臟病發(fā)作的增加[15]。雖然心臟病發(fā)率的增加可能和其他因素也有關(guān)，但這個(gè)文章提醒我們，不完全屬實(shí)的報(bào)導(dǎo)有時(shí)候會(huì)對(duì)整個(gè)社會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。

備注：另一個(gè)這樣的例子就是關(guān)于疫苗的副作用。好多人聽(tīng)信不實(shí)謠言而選擇不接種疫苗，導(dǎo)致一些應(yīng)該很快就滅絕的流行病掘土重來(lái)。

總而言之，服用任何藥物都應(yīng)該平衡利益和風(fēng)險(xiǎn)。不要過(guò)度依賴藥物，也不應(yīng)該諱疾忌醫(yī)。正確的做法是根據(jù)每個(gè)人不同的情況找到最適合自己的療法。

（二）改變生活方式才是最好的，他汀類藥物是“過(guò)度治療”。

在前一篇介紹膽固醇的文章里面，介紹過(guò)上個(gè)世紀(jì)60年代進(jìn)行的關(guān)于飲食方案的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果很不一致。

新的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于大多數(shù)人，吃的膽固醇多并不會(huì)升高血液里的膽固醇脂蛋白的水平。

但是，也有研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)平衡的膳食方案 (例如地中海飲食和得舒飲食) 比一個(gè)單純的不吃膽固醇和飽和脂肪的飲食能更有效的改善血液里的膽固醇水平 (16, 17)。

另外每周5-7天每天至少30分鐘的有氧運(yùn)動(dòng)也可以改善膽固醇（降低“壞”膽固醇，增加“好”膽固醇“）[18]。

雖然生活習(xí)慣的改變?cè)诮的懝檀忌媳人☆愃幬锫圆?(圖2就比較了飲食和藥物的效果)，但是也不會(huì)有他汀類藥物的副作用。

預(yù)防或治療高膽固醇的第一步是改變飲食和生活方式。然而，生活習(xí)慣的改變也有局限性：

? 對(duì)于一些患者，生活習(xí)慣的改變也許很難堅(jiān)持；

? 對(duì)于一些患者，生活習(xí)慣改變能夠取得的效果甚微；

? 圖2顯示也許血液里L(fēng)DL膽固醇水平降低的越多，對(duì)心血管系統(tǒng)的益處更大。而單靠生活習(xí)慣的改變能夠降低的量有限。

如果生活方式的改變不能達(dá)到目的，就得靠藥物治療。生活方式的改變和藥物治療并不是相互排斥的，可以同時(shí)進(jìn)行，有些時(shí)候最好這樣做。

（三）他汀類藥物不適用于初級(jí)預(yù)防。

他汀類藥物可以用作心血管疾病的初級(jí)預(yù)防 (primary prevention)，也可以是二級(jí)預(yù)防 (secondary prevention)。介紹一下這個(gè)幾級(jí)預(yù)防的概念：

? 初級(jí)預(yù)防：就是通常所說(shuō)的未雨綢繆，在得病前就預(yù)防它的發(fā)生。

? 二級(jí)預(yù)防：旨在減少已經(jīng)發(fā)生的疾病或傷害的影響。這是通過(guò)盡早的檢測(cè)到疾病或損傷，從而能夠及時(shí)治療來(lái)制止或減緩其進(jìn)展，制定適合個(gè)人的策略來(lái)預(yù)防再次受傷或復(fù)發(fā)，實(shí)施長(zhǎng)期的方案使人們逐漸恢復(fù)到原有的健康和活動(dòng)狀態(tài)。

? 三級(jí)預(yù)防 ：旨在減輕持續(xù)性疾病或受傷對(duì)生活質(zhì)量的影響。

他汀類藥物作為二級(jí)預(yù)防有很多的臨床證據(jù)，而作為初級(jí)預(yù)防的效果肯定少于二級(jí)預(yù)防，雖然還是有一定效果的 [19]。當(dāng)并不確定將來(lái)一定會(huì)得病，吃藥只是為了預(yù)防的時(shí)候尤其需要考慮藥物可能會(huì)帶來(lái)的副作用，例如增加肌肉疼痛，糖尿病和肝臟問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。

分析估計(jì)，如果有100人服用他汀類藥物五年，估計(jì)其中大約有1-2人可以避免心臟病發(fā)作。250人需要服用他汀類藥物1-6年才有可能有一個(gè)人可以避免因?yàn)槿魏卧蛟斐傻乃劳?[7]。

因此，考慮是否用他汀類藥物作為初級(jí)預(yù)防手段就像是一個(gè)數(shù)字游戲，需要好好權(quán)衡利益和風(fēng)險(xiǎn)?；夹呐K病或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)越高，服用藥物以后的收益越大，越需要考慮是否用藥。

什么樣的人有高風(fēng)險(xiǎn)？后面會(huì)具體說(shuō)說(shuō)。

（四）他汀類藥物未被證明對(duì)女性或老年人有效。

這點(diǎn)經(jīng)常有人說(shuō)，但不正確。他汀類藥物的早期臨床試驗(yàn)僅在男性中進(jìn)行。但從4S試驗(yàn)開(kāi)始，他汀類藥物試驗(yàn)已經(jīng)包含了數(shù)千名女性，分析顯示藥物對(duì)女性的效果與男性相似。針對(duì)75歲以上人群的分析也顯示出一定益處。

（五）他汀類藥物太貴。

大部分他汀類藥物都有仿制藥了。雖然品牌藥比較貴，但是仿制藥的價(jià)錢(qián)已經(jīng)比常見(jiàn)的維生素還要便宜。

誰(shuí)應(yīng)該服用他汀類藥物？

過(guò)去的很多年，醫(yī)生們決定是否需要給病人使用他汀類藥物，基本就只看體內(nèi)膽固醇水平：用藥前和用藥后的數(shù)值。醫(yī)生會(huì)根據(jù)情況不斷調(diào)整藥物，直到血液里膽固醇達(dá)到一個(gè)特定的目標(biāo)值。

2013年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (American College of Cardiology and the American Heart Association) 發(fā)布了新的用藥指南。這個(gè)指南在2018年又更新一次，強(qiáng)調(diào)了綜合考慮LDL膽固醇的量和其他心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，而不是只看一個(gè)特定的數(shù)值。

心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較低的人，不需要服用他汀類藥物。他汀類藥物旨在給心臟病高危人群使用。

血液里膽固醇的量是第一個(gè)需要篩查測(cè)量的數(shù)值。有兩個(gè)數(shù)值要看：

1. 總膽固醇量 (total cholersterol) : 大多數(shù)人應(yīng)該盡量將總膽固醇量保持在200 mg/dL或5.2 mmol/L以下。

2. 低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇。這種“壞”膽固醇的理想水平最好低于130 mg/dL，即3.4 mmol/L。如果有過(guò)心臟病發(fā)作，則需要在100 mg/dL或2.6 mmol/L以下。如果是心臟病或中風(fēng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，可能需要瞄準(zhǔn)更低的值，<70 mg/dL，或1.8 mmol/L。

但是，絕對(duì)不是說(shuō)血液里的總膽固醇或者低密度脂蛋白膽固醇超過(guò)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)線，就一定呀服用藥物來(lái)控制。

更加需要考慮的是得心臟病或中風(fēng)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)：

? 如果您的風(fēng)險(xiǎn)非常低，就不需要藥物，除非LDL膽固醇高于190 mg/dL (4.9 mmol/L) 。

? 如果您的風(fēng)險(xiǎn)非常高，例如，過(guò)去曾患過(guò)心臟病， 即使血液膽固醇水平正常，也可能需要他汀類藥物。

再次強(qiáng)調(diào)，每個(gè)人的情況都不一樣。選擇使用藥物之前，應(yīng)該和醫(yī)生仔細(xì)討論一下可能的收益和風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物適用人群的指南

圖3：美國(guó)2011-2012年在40歲以上的人群中，服用降膽固醇藥物的人口分布。

來(lái)自于：2011-2012年美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查 (https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db177.htm)。

前面多次提到了患心臟病或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)通常指的是10年內(nèi)得中風(fēng)或心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，在美國(guó)是用這個(gè)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)估算器 (Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator) 算出來(lái)的：

http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

風(fēng)險(xiǎn)類別包括：

? 低風(fēng)險(xiǎn) (low risk)：風(fēng)險(xiǎn)值<5％

? 邊界風(fēng)險(xiǎn) (borderline risk)：5％≤風(fēng)險(xiǎn)值<7.5％

? 中度風(fēng)險(xiǎn) (intermediate risk)：7.5％≤風(fēng)險(xiǎn)值<20％

? 高風(fēng)險(xiǎn) (high risk)：風(fēng)險(xiǎn)值≥20％

這個(gè)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)估算器是一個(gè)好的起始點(diǎn)，但是也有局限性。隨著年齡的增長(zhǎng)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加，到65歲時(shí)，幾乎每個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)值都會(huì)超過(guò)7.5％。

知道自己的風(fēng)險(xiǎn)值以后，怎樣決定自己是不是需要服用降膽固醇的藥物呢？不同國(guó)家的不同權(quán)威機(jī)構(gòu)都有關(guān)于他汀類藥物使用的指導(dǎo)政策。但是這些指導(dǎo)政策也不完全一樣，導(dǎo)致了潛在的推薦用藥的人數(shù)也有很大的差別。

需要強(qiáng)調(diào)的是這些指導(dǎo)方針不是患者必須遵守的規(guī)則，它們只是提醒大眾，如果符合這些條件，應(yīng)該更加注意血液里膽固醇水平，考慮改變生活習(xí)慣，同時(shí)和醫(yī)生討論到底需不需要服用他汀類藥物。

下面例舉幾個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)的建議供大家參考。

（一）美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì) (American College of Cardiology and the American Heart Association，ACC/AHA)

這兩個(gè)組織在2013年發(fā)布的指南建議以下人群考慮服用降膽固醇的藥物 [20]：

? 任何得過(guò)心血管疾病的人，包括心絞痛 (運(yùn)動(dòng)或壓力太大引起的胸痛) ，有過(guò)心臟病發(fā)作或中風(fēng)史，或其他相關(guān)疾病的人。

? 任何血液里L(fēng)DL膽固醇量超高的人（≥190 mg/dL (4.9 mmol/L)）

? 任何年齡在40到75歲之間的糖尿病患者, LDL膽固醇≥70 mg/dL

? 任何年齡在40到75歲之間，LDL膽固醇在70-189 mg/dL之間，未來(lái)10年內(nèi)有≥7.5%的風(fēng)險(xiǎn) (用ASCVD風(fēng)險(xiǎn)估算器算出來(lái)的) 患心臟病或中風(fēng)或其他形式的心血管疾病的人。

這個(gè)指南覆蓋大約2640萬(wàn)美國(guó)人。

2018年更新的指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了多個(gè)種族群體需要與有白人不同的考慮和個(gè)性化治療。目前關(guān)于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素的研究主要來(lái)自于前面說(shuō)過(guò)的“弗雷明漢市心臟研究“。但是這個(gè)研究里的研究對(duì)象大部分是白人，不夠多樣化。人種的不同，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)會(huì)有很大的差別。

一個(gè)典型的例子是糖尿病。糖尿病的一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)因素是身高體重指數(shù) (BMI值)。BMI值越高，患糖尿病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)越高。然而，和白種人相比，亞裔和美籍亞裔在較低的BMI值就會(huì)得糖尿病，而且只要是亞裔，無(wú)論他們生活在世界何處，都是如此。而造成這個(gè)差別的具體原因還不是很清楚。

2013年的指南指出非洲裔的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)往往高于白種人。2018年的更新的指南還包括了南亞的情況。但是，目前還沒(méi)有一個(gè)很好的大規(guī)模的研究研究中國(guó)人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，并給之定量。希望在不久的將來(lái)，這個(gè)狀況會(huì)有所改變。

（二）美國(guó)政府的預(yù)防服務(wù)工作組 (U.S. Preventive Services Task Force, USPTSF)

https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/RecommendationStatementFinal/statin-use-in-adults-preventive-medication1

2016年，美國(guó)政府的預(yù)防服務(wù)工作組發(fā)布了更新的指導(dǎo)方針。他們認(rèn)為他汀類藥物對(duì)這類人群最有效：用ASCVD風(fēng)險(xiǎn)估算器算出來(lái)至少有10%的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)+至少有一個(gè)明確的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如高血壓，糖尿病和吸煙。

同時(shí)也指出現(xiàn)有的證據(jù)“不足以”推薦給沒(méi)有心臟病發(fā)作或中風(fēng)病史的≥76歲的人群使用他汀類藥物。

該聲明并不是說(shuō)已經(jīng)服用他汀類藥物的人到了76歲時(shí)就停止服用，也不是說(shuō)他汀類對(duì)這個(gè)人群完全沒(méi)有用。而是說(shuō)對(duì)于這部分人，益處可能比較小，需要看每個(gè)人的情況決定是否用藥。

這個(gè)指導(dǎo)方針在美國(guó)大約覆蓋1710萬(wàn)人。遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上面那個(gè)人數(shù)

不僅僅是美國(guó)的權(quán)威機(jī)構(gòu)有分歧，別的國(guó)家也一樣。對(duì)于40-75歲之間沒(méi)有心血管疾病史的人，USPTSF和 ACC/AHA的指南分別包括了31%和42%的人；加拿大心血管學(xué)會(huì) (Canadian Cardiovascular Society) 和歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì) (European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society) 的指南大約覆蓋了44％和15％的相同人口樣本。

也許現(xiàn)在沒(méi)有一個(gè)指南是完美的，但這些指南可以起到很好的警示作用。越早開(kāi)始嘗試預(yù)防心臟病，就越可能有效地減少這種風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)某些人來(lái)說(shuō)，安全有效的藥物可能是必需的。

冠狀動(dòng)脈鈣掃描

這里介紹一個(gè)預(yù)測(cè)未來(lái)心臟病風(fēng)險(xiǎn)的寶貴工具——冠狀動(dòng)脈鈣化（Coronary artery calcium，CAC）掃描。

這種非侵入性成像測(cè)試使用了乳房X光攝影篩查相似的放射量，可以測(cè)量冠狀動(dòng)脈中鈣化的斑塊沉積。對(duì)于ASCVD風(fēng)險(xiǎn)估算值屬于中危程度，但數(shù)值接近20的患者，也許會(huì)很斗爭(zhēng)要不要立即開(kāi)始他汀類藥物治療。但是，如果CAC掃描的評(píng)分為零，并且沒(méi)有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，那么就可以暫時(shí)推遲他汀類藥物的使用。

結(jié) 論

19世紀(jì)早期開(kāi)始，膽固醇就被提出是可能引起心血管疾病的危險(xiǎn)因素。從那以后關(guān)于膽固醇的研究有很多爭(zhēng)議，有些是合理的批評(píng)，有些則不那么有道理：兔子的研究結(jié)論不能簡(jiǎn)單推廣到人；通過(guò)膳食進(jìn)行的膽固醇干預(yù)大部分沒(méi)什么顯著效果；早期的藥物臨床試驗(yàn)僅在男性中進(jìn)行；治療雖然減少了心血管事件的發(fā)生，但沒(méi)有降低死亡率；他汀類藥物的作用機(jī)理可能不只是降低膽固醇這么簡(jiǎn)單；他汀類藥物太貴。

然而，時(shí)代進(jìn)步了，對(duì)于膽固醇的大部分爭(zhēng)議已經(jīng)有了答案：已經(jīng)有很多人體臨床隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證明，通過(guò)不同的機(jī)理降低體內(nèi)LDL膽固醇的水平對(duì)心血管系統(tǒng)有益；一個(gè)平衡的飲食方案和適度鍛煉可以降膽固醇，此外還有好幾種藥物可以有效降低血脂；臨床試驗(yàn)里包括了女性和老人；有些藥物也改善了死亡率；幾種通過(guò)不同機(jī)制降低血液里L(fēng)DL膽固醇的藥物都對(duì)心血管有益處；他汀類藥物很多都有仿制藥，價(jià)錢(qián)也便宜了，如果對(duì)某類藥物有不良反應(yīng)，還有別的選擇可以考慮。

近幾年，關(guān)于他汀類藥物的爭(zhēng)議主要圍繞著它的初級(jí)預(yù)防的作用。而這些爭(zhēng)議被一些人誤解為他汀類藥物沒(méi)有益處。這是不正確的，對(duì)于一些高危人群，他汀類藥物是救命藥。

另一個(gè)極端是很多他汀類藥物的使用者錯(cuò)誤地認(rèn)為服用他汀類藥物以后就百無(wú)禁忌了，從而可以隨意吃任何東西 [21]。這也是非常危險(xiǎn)不可取的！

沒(méi)有任何藥片可以替代健康的生活習(xí)慣：平衡的飲食，經(jīng)常鍛煉和避免吸煙。

沒(méi)有任何藥物是沒(méi)有副作用的。決定是否用藥之前應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡利弊。

但是，藥物也是可以救命的，不應(yīng)該盲目地排斥。

最后最重要的需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)：

一定要慎重對(duì)待醫(yī)學(xué)研究中的相關(guān)性研究結(jié)果。它們不能用來(lái)證明因果關(guān)系，它們不能用來(lái)證明一個(gè)假說(shuō)是對(duì)的，只能用來(lái)推翻假說(shuō)。

The results of correlation studies need to be cautiously interpreted. It cannot be used to indicate causal relationship. It cannot be used to prove a hypothesis, only to disprove one.

參考文獻(xiàn)

[1] J. Greenwood, L. Steinman, S. S. Zamvil, Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation. Nat Rev Immunol 6, 358-370 (2006).

[2] A. Blum, R. Shamburek, The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 203, 325-330 (2009).

[3] G. Scandinavian Simvastatin Survival Study, Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet 344, 1383-1389 (1994).

[4] The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results: I. Reduction in Incidence of Coronary Heart Disease. JAMA 251, 351-364 (1984).

[5] M. Ridker Paul, The JUPITER Trial. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2, 279-285 (2009).

[6] C. Cholesterol Treatment Trialists, Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170?000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 376, 1670-1681 (2010).

[7] R. Chou, T. Dana, I. Blazina, M. Daeges, T. L. Jeanne, Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task ForceStatins for Prevention of Cardiovascular Disease in AdultsStatins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. JAMA 316, 2008-2024 (2016).

[8] J. G. Robinson, B. Smith, N. Maheshwari, H. Schrott, Pleiotropic Effects of Statins: Benefit Beyond Cholesterol Reduction? A Meta-Regression Analysis 46, 1855-1862 (2005).

[9] C. Labos, M. Brophy James, D. Smith George, D. Sniderman Allan, G. Thanassoulis, Evaluation of the Pleiotropic Effects of Statins. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 38, 262-265 (2018).

[10] M. G. Silverman et al., Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysisAssociation Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk ReductionAssociation Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction. JAMA 316, 1289-1297 (2016).

[11] J. D. Abramson, H. G. Rosenberg, N. Jewell, J. M. Wright, Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ : British Medical Journal 347, f6123 (2013).

[12] A. Malhotra, Saturated fat is not the major issue. BMJ : British Medical Journal 347, f6340 (2013).

[13] B. A. Parker et al., Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 127, 96-103 (2013).

[14] A. Gupta et al., Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. The Lancet 389, 2473-2481 (2017).

[15] S. F. Nielsen, B. G. Nordestgaard, Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. European Heart Journal 37, 908-916 (2015).

[16] S. Ahmad et al., Assessment of Risk Factors and Biomarkers Associated With Risk of Cardiovascular Disease Among Women Consuming a Mediterranean DietRisk of Cardiovascular Disease Among Women Consuming a Mediterranean DietRisk of Cardiovascular Disease Among Women Consuming a Mediterranean Diet. JAMA Network Open 1, e185708-e185708 (2018).

[17] A. Martínez-González Miguel, A. Gea, M. Ruiz-Canela, The Mediterranean Diet and Cardiovascular Health. Circulation Research 124, 779-798 (2019).

[18] S. Mann, C. Beedie, A. Jimenez, Differential effects of aerobic exercise, resistance training and combined exercise modalities on cholesterol and the lipid profile: review, synthesis and recommendations. Sports medicine (Auckland, N.Z.) 44, 211-221 (2014).

[19] U. P. S. T. Force, Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation StatementStatin Use for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in AdultsStatin Use for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. JAMA 316, 1997-2007 (2016).

[20] J. Stone Neil et al., 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Circulation 129, S1-S45 (2014).

[21] T. Sugiyama, Y. Tsugawa, C.-H. Tseng, Y. Kobayashi, M. F. Shapiro, Different Time Trends of Caloric and Fat Intake Between Statin Users and Nonusers Among US Adults: Gluttony in the Time of Statins?Gluttony in the Time of Statins?Gluttony in the Time of Statins? JAMA Internal Medicine 174, 1038-1045 (2014).

筆名“隨心所欲的貓”，現(xiàn)居美國(guó)波士頓。本科畢業(yè)于清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系，在美國(guó)獲得博士學(xué)位后加入某跨國(guó)知名藥企從事藥物研發(fā)。十余年中，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與糖尿病、肌肉萎縮癥等作斗爭(zhēng)，近年來(lái)著重于抗衰老藥物的研究和開(kāi)發(fā)。個(gè)人微信公眾號(hào)“怡然隨心”，與您聊醫(yī)療保健的那些事。

史雋

END

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