原創(chuàng) 界弟 醫(yī)學(xué)界

拭目以待

近幾天來，各地新冠肺炎康復(fù)者捐獻(xiàn)血漿的新聞備受關(guān)注。2月28日，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局監(jiān)察專員郭燕紅表示，截至目前，全國已經(jīng)采集了544人次血漿，用于245例新冠肺炎患者的臨床治療。已陸續(xù)有報道稱血漿療法起到一定效果。

那么血漿療法是什么？這項“古老”的方案，能在對抗新冠肺炎疫情中起到新的作用嗎？

血漿治療：SARS期間有效嗎？

血漿療法是一種被動免疫治療，起作用的是恢復(fù)期患者的血漿內(nèi)針對病原體的中和抗體。

在過去的一百年間，血漿療法被先后用于流感、麻疹、阿根廷出血熱、水痘、巨細(xì)胞病毒、人細(xì)小病毒B19、艾滋病、中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）、SARS等傳染性疾病暴發(fā)期的治療中[1]。

此次的新冠肺炎，讓我們不得不想到了18年前的SARS。同是冠狀病毒感染，彼時血漿治療的效果如何？

在2002-2003年的SARS疫情中，多項研究中均觀察到了康復(fù)期血漿治療的病人中病毒滴度的下降、臨床結(jié)局的好轉(zhuǎn)。如一項研究回顧性中，治療組死亡風(fēng)險降低23％（95％CI 5.59-42.02，95% CI 6%–42%; P = .049），治療后第22天內(nèi)出院的病例增加了54％（治療組77％ vs 對照組 23％）（95％CI 24.8％–84.6％）[2]。后續(xù)的meta分析，也表明了血漿治療在降低由SARS、流感等其他病毒引起的嚴(yán)重急性呼吸道感染中可降低死亡率[3]。但是，對于SARS，許多研究存在樣本量小、偏倚性高的缺陷。

關(guān)于SARS患者中使用血漿治療的時機(jī)，香港學(xué)者發(fā)現(xiàn)：在發(fā)病16天以內(nèi)使用康復(fù)期血漿，其臨床結(jié)局顯著好于在16天之后使用的。對此，香港中文大學(xué)Joseph Jao 教授在其專著《嚴(yán)重急性呼吸綜合征：從實驗室到臨床》提到：

SARS病毒的載量通常在10天時達(dá)到高峰、之后發(fā)生下降（此時機(jī)體才開始出現(xiàn)特異性抗體）。血液中SARS冠狀病毒能直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，使淋巴細(xì)胞計數(shù)發(fā)生下降；臨床好轉(zhuǎn)通常伴隨著淋巴細(xì)胞回升。故，如果能在前兩周（14天內(nèi)）使用康復(fù)期血清、輸入中和抗體，有助于減少病毒載量、減輕病毒的細(xì)胞毒作用、減輕免疫系統(tǒng)對機(jī)體造成的損傷。這是SARS康復(fù)期血漿在16天內(nèi)應(yīng)用更有效的理論基礎(chǔ)[4]。

《嚴(yán)重急性呼吸綜合征：從實驗室到臨床》

COVID-19感染的一大臨床特征，也是淋巴細(xì)胞計數(shù)下降。那么，血漿治療能否在新冠肺炎中擁有一席之地？

血漿治療能否在新冠肺炎中擁有一席之地？

此前，上海瑞金醫(yī)院已經(jīng)協(xié)助武漢前線進(jìn)行了10例血漿治療的總結(jié)。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會主任委員瞿介明教授介紹：“首批10例入組的重癥患者，其臨床癥狀在24至48小時即獲改善，實驗室炎癥指標(biāo)和肺部影像學(xué)在短期內(nèi)都得到了具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，特別是肺部磨玻璃影有明顯的改善。盡管例數(shù)比較少，但也是令人鼓舞的結(jié)果?！?/p>

但是，康復(fù)期血漿不適合所有人。瞿教授認(rèn)為，應(yīng)用血漿療法的時機(jī)是重癥或危重癥早期，在病程進(jìn)展到ARDS前應(yīng)用。并且，血漿制備也須嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)，確保血漿的質(zhì)量、患者的安全。據(jù)瞿教授介紹，目前康復(fù)期血漿治療新冠肺炎的臨床試驗也正在進(jìn)行。

起源：第一個發(fā)現(xiàn)抗體的人

人類用恢復(fù)期血漿治療傳染性疾病起源于19世紀(jì)晚期。對恢復(fù)期血漿治療的探索，不僅挽救了成千上萬人的生命，更是直接促進(jìn)了免疫學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步——可以說，沒有科學(xué)家對恢復(fù)期血漿的研究，就沒有人類對抗傳染病的今天。

在19世紀(jì)早期，白喉是一種極為烈性的呼吸道傳染病。19世紀(jì)20年代，美國每年就有13000-15000人因白喉而死亡；在我國，19世紀(jì)50～60年代白喉發(fā)病率為10/10萬～20/10萬[5]。

白喉的病原體是白喉桿菌，主要臨床表現(xiàn)是咽喉部出現(xiàn)乳白色或灰白色大片假膜；這種假膜可以擴(kuò)散到氣管/支氣管、細(xì)支氣管等，導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難、全身中毒癥狀、死亡。那是在青霉素還沒有被發(fā)現(xiàn)、免疫學(xué)對“抗體”還沒有認(rèn)知的19世紀(jì)末，醫(yī)生對白喉的治療可謂一籌莫展。直到德國科學(xué)家貝林和同事北里柴三郎在實驗室發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象——

他們給健康小鼠注入白喉桿菌培養(yǎng)液，造成小鼠白喉模型。毫無意外地，這些小鼠后來都出現(xiàn)白喉的典型癥狀而死去；但將患過白喉后卻幸存的小鼠血清注射入患病小鼠，這些小鼠卻能恢復(fù)健康[6]。

貝林和北里柴三郎

顯然，感染過白喉的小白鼠體內(nèi)有某種對抗白喉桿菌毒素的物質(zhì)。貝林和同事將這種物質(zhì)命名為“抗毒素”（antitoxin）——后來被命名為抗體?？贵w的發(fā)現(xiàn)，為免疫學(xué)中的體液免疫奠定了基礎(chǔ)。貝林在他的論文中寫到：

“幾百年來，最明智的醫(yī)生和科學(xué)家研究了血液的特性及其與健康和疾病的關(guān)系，卻從未懷疑傳染病導(dǎo)致血液中出現(xiàn)了特異性抗體——這些抗體能夠使傳染性的毒素變得無害。[7]”

1891年，貝林報告了第一例使用白喉抗毒素血清治愈的病例；由于在此過程中的杰出貢獻(xiàn)，他被授予1901年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎。

血漿治療的一百年

自貝林以后，康復(fù)期血漿曾立下過汗馬功勞，最典型的莫過于1917-1919年全球肆虐的西班牙流感。即使是到了100年后，當(dāng)2006年美國學(xué)者回顧西班牙流感期間1703名患者的治療時，仍然發(fā)現(xiàn)：使用了血漿療法的病人均有不同程度的好轉(zhuǎn)、較對照組死亡率顯著下降[8]。

過去對于麻疹的治療，在很長一段時間內(nèi)均依賴于康復(fù)期血漿[9]；而到2009年甲型H1N1流感病毒大流行期間，一項前瞻性隊列研究依舊顯示，恢復(fù)期血漿治療的患者相對死亡風(fēng)險有顯著降低（優(yōu)勢比 0·20，95％CI 0·06-0.69，p =0·01）[10]。

但康復(fù)期血漿并不是萬能的，許多時候人們的希望最終落空：埃博拉病毒暴發(fā)期間，在幾內(nèi)亞進(jìn)行了一項非隨機(jī)對照研究，旨在探究恢復(fù)期血漿是否能改善埃博拉患者生存率。結(jié)果顯示，血漿治療組和對照組之間死亡率并沒有顯著差異[11]。

血漿療法有賴于康復(fù)患者的大量獻(xiàn)血。隨著抗生素、抗病毒藥物、疫苗和單克隆抗體等的發(fā)展，康復(fù)期血漿逐漸讓步于更新、更有效的治療方案。

只是，每當(dāng)新的流行性疾病暴發(fā)，人們便不可避免地寄希望于這項古老的療法能煥發(fā)新的生機(jī)。

這次血漿療法能出奇制勝嗎？我們拭目以待。

參考文獻(xiàn)：

[1] O. Garraud et al. Plasma therapy against infectious pathogens, as of yesterday,

today and tomorrow. Transfusion Clinique et Biologique, 2016(23):39–44.

[2] Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10:676–8.

[3] John Mair-Jenkins et al. The Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic Review and Exploratory Meta-analysis. J Infect Dis. 2015, 1; 211(1): 80–90.

[4] Joseph Jao, Yiu Sung. Severe Acute Respiratory Syndrome: From Benchtop to Bedside. WORLD SCIENTIFIC. 2004, 121-124

[5] 楊志偉，等. 我國白喉流行病學(xué)特點(diǎn)分析. 中國計劃免疫, 2000(1):6.

[6] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine

/1901/behring/article/

[7] https://www.encyclopedia.com/people/medicine

/medicine-biographies/emil-von-behring)

[8] Luke TC et al. Meta-analysis: Convalescent blood products for Spanish influenza pneumonia: a future H5N1 treatment? Ann Int Med 2006;145:599–610

[9] Young MK et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014,1;(4):CD010056. Post-exposure passive immunisation for preventing measles.

[10] Hung IF, To KK, Lee CK, et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis. 2011;52:447–56.

[11] John Mair-Jenkins et al. The Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic Review and Exploratory Meta-analysis. J Infect Dis. 2015, 1; 211(1): 80–90.

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來源：“醫(yī)學(xué)界”微信公眾號

作者：Dorothy

校對：臧恒佳

責(zé)編：鄭華菊閱讀原文

原標(biāo)題：《康復(fù)期血漿治療新冠肺炎，真的有用嗎？》

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