北京時(shí)間3月19日，國(guó)家呼吸疾病臨床研究中心、中日友好醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院等團(tuán)隊(duì)的研究人員聯(lián)合在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表研究論文，公布了洛匹那韋-利托那韋治療重癥COVID-19成人住院患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

該項(xiàng)研究的通訊作者為中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬，武漢市金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)張定宇，中國(guó)工程院副院長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)、國(guó)家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王辰。

同日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了社論“Covid-19——尋找有效的治療方法”。社論中寫(xiě)道：這是一種英勇的努力?！昂笔〉尼t(yī)護(hù)人員在這場(chǎng)大規(guī)模的流行病中為病人提供了護(hù)理，而他們自己是最高風(fēng)險(xiǎn)群體之一。正如我們?cè)?014年埃博拉疫情期間所看到的，在疫情面前，獲取高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)患者的護(hù)理是極其困難的，隨機(jī)設(shè)計(jì)的可行性也受到了質(zhì)疑。”

社論中提到，“曹彬等人的研究小組不僅成功了，而且最終招募的患者人數(shù)（199人）比最初的目標(biāo)還要多?！?/p>

新冠肺炎Covid-19目前仍然沒(méi)有特效藥，目前一種抗病毒候選藥物是HIV蛋白酶抑制劑，即洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/ ritonavir）組合。洛匹那韋對(duì)病毒SARS冠狀病毒主要蛋白酶（3CL蛋白酶）有作用，對(duì)新冠病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韋與增加藥物生物利用度的利托那韋一起，同時(shí)與免疫調(diào)節(jié)劑干擾素β-1b聯(lián)合，曾用于治療中東呼吸綜合征（MERS）的臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov ,NCT02845843)。

對(duì)臨床而言，洛匹那韋-利托那韋的特別受關(guān)注之處或在于它的廣泛可及性和規(guī)?；目缮a(chǎn)性。目前也有很多病例報(bào)告顯示該藥物組合被用于治療Covid-19。

不過(guò)，具體效果如何？這還得打上問(wèn)號(hào)。正是為解決這一問(wèn)題，曹彬等人在最初的疫情暴發(fā)中心武漢進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于洛匹那韋-利托那韋對(duì)Covid-19患者療效的緊急隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

該臨床試驗(yàn)于2020年1月9日通過(guò)倫理審查，1月18日至2020年2月3日（最后一例患者的入組日期）在武漢市金銀潭醫(yī)院開(kāi)展。共計(jì)199例實(shí)驗(yàn)室確診且符合入組條件的新冠病毒感染患者被隨機(jī)分組。其中100例被分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組；99例被分配至洛匹那韋-利托那韋組，也就是說(shuō)在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，增加洛匹那韋-利托那韋治療（各400mg、100mg，每日兩次，療程14天）。

這項(xiàng)研究的總體結(jié)論為：在重癥COVID-19成人住院患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，研究團(tuán)隊(duì)未觀察到洛匹那韋-利托那韋治療有益。值得注意的是，該試驗(yàn)的總體死亡率是22.1％，仍大大高于COVID-19住院患者的初步描述性研究報(bào)告中11％至14.5％的死亡率，這表明納入試驗(yàn)的是重病患者。

這篇社論提到，“不幸的是，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人失望。在臨床改善的主要終點(diǎn)沒(méi)有觀察到任何益處：兩組都需要16天的中位時(shí)間。但某些次要終點(diǎn)的結(jié)果很有趣。洛匹那韋-利托那韋組的死亡人數(shù)略低，但考慮到人數(shù)較少，且標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組在基線時(shí)病情似乎更嚴(yán)重，這一觀察結(jié)果很難解釋?！?/p>

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)有一個(gè)細(xì)節(jié)是，如果把洛匹那韋-利托那韋組早期死亡的3名患者剔除統(tǒng)計(jì)，那結(jié)果會(huì)相對(duì)樂(lè)觀。這3名患者的死亡時(shí)間是在隨機(jī)分組之后，但尚沒(méi)有進(jìn)行第一次給藥之。但這樣的統(tǒng)計(jì)可能會(huì)帶來(lái)爭(zhēng)議的，因?yàn)樵趯?duì)照組中沒(méi)有發(fā)生同樣的剔除。

這項(xiàng)研究的主要研究者在一份述評(píng)也提到：每個(gè)科研攻關(guān)團(tuán)隊(duì)都希望本團(tuán)隊(duì)提出的干預(yù)措施和藥物顯示特效，我們作為該項(xiàng)目的研究者，也有著強(qiáng)烈的愿望，希望該藥物能夠有效。但是本著研究結(jié)果要經(jīng)得起質(zhì)疑和檢驗(yàn)的原則，NEJM雜志編輯和我們都采取了謹(jǐn)慎的態(tài)度選取ITT（意向治療）分析集作為主要終點(diǎn)結(jié)果，為本文下主要結(jié)論，而并未選取mITT（改良意向治療）分析集的主要終點(diǎn)結(jié)果。

除了主要終點(diǎn)的結(jié)論沒(méi)有帶來(lái)希望之外，次要終點(diǎn)則是喜憂參半。接受洛匹那韋-利托那韋治療組的死亡人數(shù)略低。然而，病毒排出并沒(méi)有顯著影響。社論指出，“由于該藥物被認(rèn)為是作為病毒復(fù)制的直接抑制劑，無(wú)法抑制病毒載量以及病毒核酸的持續(xù)檢測(cè)強(qiáng)烈表明，它沒(méi)有預(yù)期的活性。因此，盡管這種藥可能有某些作用，但目前還不容易觀察到。”

那么為什么洛匹那韋-利托那韋沒(méi)有預(yù)期的效果？社論中分析，可能有兩個(gè)主要因素：第一，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一個(gè)特別具有挑戰(zhàn)性的人群，參與研究的患者感染較晚期，已經(jīng)有相當(dāng)大的組織損傷，此前的研究顯示，即使是高活性的抗菌劑對(duì)晚期細(xì)菌性肺炎的療效也有限；第二，洛匹那韋對(duì)新冠病毒確實(shí)沒(méi)有特別有效。

社論還重點(diǎn)討論了這項(xiàng)臨床中的病毒學(xué)結(jié)果。值得注意的是，那些通過(guò)鼻咽拭子篩查出新冠病毒陽(yáng)性的患者中有35%在第1天通過(guò)口咽拭子檢測(cè)結(jié)果為陰性。這是由于檢測(cè)部位、患病時(shí)間、檢測(cè)特征的不同，還是疾病的自然演變？

此外，42%的患者在第28天呈病毒載量陽(yáng)性，但當(dāng)時(shí)的定量數(shù)據(jù)顯示水平較低，可能接近檢測(cè)閾值。由于檢測(cè)的是病毒核酸，陽(yáng)性結(jié)果不一定表明產(chǎn)生了傳染性病毒。

這些數(shù)據(jù)表明，評(píng)估嚴(yán)重疾病康復(fù)后的傳播能力將是幫助控制傳播的優(yōu)先事項(xiàng)。

這篇社論總結(jié)道：盡管洛匹那韋-利托那韋對(duì)Covid-19患者無(wú)效，但本研究仍有許多重要的發(fā)現(xiàn)。研究人員迅速啟動(dòng)了這項(xiàng)試驗(yàn)，設(shè)計(jì)了一個(gè)能夠迅速得出答案的試驗(yàn)?！拔覀儚乃麄兊墓ぷ髦袑W(xué)到的東西可以幫助設(shè)計(jì)新的試驗(yàn)。很明顯，快速啟動(dòng)、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)在流行條件下是可能的，即使在武漢的艱難環(huán)境下也是可能的?！?/p>