疫苗和其他治療方案對于遏制人畜共患病毒SARS-CoV-2的大流行至關重要。最新研究發(fā)現(xiàn)：非典（SARS）康復者體內(nèi)的一種抗體能夠強力抑制新冠病毒，提供交叉中和作用。這對設計新冠病毒疫苗以及藥物治療有著重要的借鑒意義。

以上研究來國際權(quán)威學術期刊《自然》5月18日以“加快評審文章”(Accelerated Article Preview)形式在線發(fā)表的一篇論文。研究名為“Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody（SARS-CoV人類單克隆抗體對SARS-CoV-2的交叉中和作用）”。研究團隊包括美國華盛頓大學、瑞士Humabs Biomed SA等，通訊作者為美國華盛頓大學生物化學系教授戴維·韋斯勒（David Veesler）與瑞士Vir Biotechnology的子公司Humabs Biomed SA的戴維德·科蒂（Davide Corti）。

此前已有研究顯示，SARS-CoV-2的刺突（S）糖蛋白讓病毒最終得以進入宿主細胞，因此S刺突糖蛋白是中和抗體的主要靶標。

本研究中，研究人員從2003年非典康復者的記憶B細胞中鑒定出來多種針對SARS-CoV-2 S蛋白的單克隆抗體。研究了其中25株抗體抑制SARS-CoV-2的潛力（即交叉反應性），科學家發(fā)現(xiàn)有8株可以與脫毒和感染的細胞結(jié)合。其中，一種名為S309的抗體具有強力中和效果。S309可以有效地中和SARS-CoV-2和SARS-CoV假病毒，并通過結(jié)合S受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域來鑒定出真正的SARS-CoV-2病毒。

研究人員使用冷凍電子顯微鏡和結(jié)合測定法，表明S309可以識別sarbecovirus亞屬病毒內(nèi)保守的含聚糖表位，而不會與受體產(chǎn)生結(jié)合競爭。包含S309抗體以及其他抗體的混合物能夠進一步增強對SARS-CoV-2的中和，并可能限制某些導致中和逃逸效應的突變體出現(xiàn)。這些結(jié)果為使用S309抗體和含S309的抗體混合物為高暴露風險個人提供防護，并為治療重癥患者鋪平了道路。

論文指出，冠狀病毒進入宿主細胞是由跨膜刺突糖蛋白介導，該蛋白從病毒表面形成突出的同型三聚體。 刺突糖蛋白包含兩個功能亞基：負責結(jié)合宿主細胞受體的S1（分為A，B，C和D結(jié)構(gòu)域）和促進病毒膜與細胞膜融合的S2。SARS-CoV-2和SARS-CoV均屬于sarbecovirus亞屬，其刺突糖蛋白80％的氨基酸序列相同。 SARS-CoV-2 S與蝙蝠SARS相關冠狀病毒（SARSr-CoV）中的RaTG13密切相關，97.2％的氨基酸序列相同。研究者和其他人最近證明，與SARS-CoV一樣，人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（hACE2）是SARS-CoV-2的功能性受體。 S結(jié)構(gòu)B域是受體結(jié)合域（RBD），與人類受體hACE2的結(jié)合具有高親和力，這可能是新冠病毒在人類中快速傳播的原因。

由于冠狀病毒刺突糖蛋白介導進入宿主細胞，它是中和抗體的主要目標，也是藥物治療和疫苗設計工作的重點。 刺突的三聚體被N-連接的聚糖廣泛修飾，這對于蛋白質(zhì)折疊和調(diào)節(jié)宿主蛋白酶和中和抗體的可到達性而言至關重要。用冷凍電鏡獲得SARS-CoV-2 的刺突糖蛋白在兩個不同功能狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，以及與hACE2結(jié)合的SARS-CoV-2 S結(jié)構(gòu)B域的晶體結(jié)構(gòu)揭示了其動態(tài)狀態(tài)，為疫苗和病毒抑制劑的設計提供了參考。

單克隆抗體（mAb）可以為個人提供即時保護，促進疫苗開發(fā)，對控制SARS-CoV-2大流行具有重大的影響。在大流行的背景下，單克隆抗體的研發(fā)可以大幅加速，壓縮至數(shù)月。最近發(fā)現(xiàn)ansuvimab（mAb114）是針對埃博拉病毒感染的安全有效療法，這也是傳染病暴發(fā)期間成功使用單克隆抗體治療的一個突出例子。

研究者先前從感染SARS-CoV或MERS-CoV的患者們體內(nèi)的記憶B細胞中鑒定出具有強力中和能力的人類單克隆抗體。這些單克隆抗體能夠保護受到各種SARS-CoV和SARS相關CoV（SARSr-CoV）以及MERS-CoV病毒攻擊的動物。這兩種單克隆抗體與SARS-CoV S和MERS-CoV S的復合結(jié)構(gòu)表征提供了有關病毒中和機理的分子信息。值得注意的是，盡管兩個單克隆抗體都阻止了S結(jié)構(gòu)B域與宿主受體的附著，但單克隆抗體S230對 SARS-CoV的中和是通過模仿受體的附著，并促進了刺突糖蛋白融合構(gòu)象的重排。

這項概念驗證研究表明，混合使用單克隆抗體或許是值得探索的一種控制SARS-CoV-2的方法。但是，這項研究并未開展任何人體試驗。