原創(chuàng) 俞舜仁 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

2020 ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)報(bào)道了多項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域新突破。

2020年5月29號(hào)至6月2號(hào)ASCO年會(huì)正式召開在線虛擬會(huì)議，今年的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）專場(chǎng)充滿驚喜，雙免疫爭奪一線戰(zhàn)場(chǎng)之時(shí)，EGFR靶向治療更是出現(xiàn)了新花樣，其他靶點(diǎn)新星云集，總的來說令人震驚的數(shù)據(jù)接連公開。整體來看，ASCO大會(huì)的NSCLC數(shù)據(jù)能可歸結(jié)為以下六大發(fā)展方向。

表1 NSCLC大會(huì)內(nèi)容總結(jié)分類

太長不看版

靶向篇

1

1. EGFR輔助治療時(shí)代或?qū)砼R

1.1 ADAURA研究：奧希替尼輔助治療大獲全勝，降低83%疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)?。ㄕ?hào)LBA5）

1.2 中國CTONG1104研究：吉非替尼輔助治療更新總生存數(shù)據(jù)（摘要號(hào)9005）

2

2.EGFR突變一線治療爭霸賽：各種花式聯(lián)合方案綻放舞臺(tái)

2.1 EGFR-TKI聯(lián)合放療的中國III期研究，一線延長PFS和OS（摘要號(hào)9508）

2.2 奧希替尼+吉非替尼??？一線治療驚現(xiàn)雙EGFR-TKI組合，有望抑制耐藥性突變（摘要號(hào)9507）

2.3 NEJ026研究的OS數(shù)據(jù)公布，厄洛替尼+貝伐珠單抗遺憾未能延長生存（摘要號(hào)9506）

2.4 雙國產(chǎn)藥猛擊一線：安羅替尼+埃克替尼公布初步數(shù)據(jù)（摘要號(hào)9573）

2.5 吉非替尼+雷莫蘆單抗一線治療的RELAY+研究（摘要號(hào)9564）

3

3. 多個(gè)第三代EGFR-TKI發(fā)力，一線二線百花齊放

3.1 奧希替尼治療未經(jīng)放療的腦轉(zhuǎn)移患者，ORR達(dá)66.7%（摘要號(hào)9597）

3.2 奧希替尼160mg治療20ins（插入突變），中位PFS達(dá)9.6個(gè)月（摘要號(hào)9513）

3.3 Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達(dá)18個(gè)月（摘要號(hào)9574）

3.4 艾氟替尼（Alflutinib）治療T790M突變，ORR達(dá)74.10%（摘要號(hào)9602）

3.5 Lazertinib后線治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)DCR達(dá)90.8%（摘要號(hào)9571）

4

4. 肺癌其他靶點(diǎn)的新藥奮身作戰(zhàn)，協(xié)力打造靶向治療新時(shí)代

4.1 ALK融合：阿來替尼、勞拉替尼、布加替尼再報(bào)佳訊

4.1.1 阿來替尼5年OS率達(dá)到62.5%，創(chuàng)一線新紀(jì)錄，將ALK陽性晚期NSCLC“轉(zhuǎn)為”慢性?。ㄕ?hào)9518）

4.1.2 Brigatinib（布加替尼）治療阿來替尼耐藥，PFS達(dá)7.3個(gè)月（摘要號(hào)9537）

4.1.3 Lorlatinib（勞拉替尼）治療腦部進(jìn)展，顱內(nèi)DCR達(dá)95%（摘要號(hào)9595）

4.2 MET三板斧亮相，國產(chǎn)藥沃利替尼最新數(shù)據(jù)閃爍ASCO

4.2.1 沃利替尼治療MET 14跳躍突變NSCLC，PFS達(dá)9.7個(gè)月，國內(nèi)適應(yīng)證已受理（摘要號(hào)9519）

4.2.2 Tepotinib治療MET 14跳躍突變（摘要號(hào)9556）

4.2.3 Capmatinib治療MET 14+和高水平MET擴(kuò)增（摘要號(hào)9509、9520）

4.3 HER2/CEACAM5藥物

4.3.1 DS-8201治療HER2突變，后線ORR達(dá)61.9%（摘要號(hào)9504）

4.3.2 靶向CEACAM5的新藥，后線ORR超過20%（摘要號(hào)9505）

免疫篇

5

5. EGFR/ALK陰性一線治療：雙免疫秀飛大會(huì)全場(chǎng)，F(xiàn)DA適應(yīng)證相繼獲批

5.1 CheckMate227長期隨訪數(shù)據(jù)公布：雙免疫治療讓1/3晚期患者活過了3年（摘要號(hào)9500）

5.2 CheckMate9LA：納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療新方案進(jìn)軍一線（摘要號(hào)9501）

5.3 度伐利尤單抗+Tremelimumab±鉑類化療一線治療晚期NSCLC（摘要號(hào)9502）

5.4 阿替利珠單抗聯(lián)合TIGIT抑制劑，取得ORR和PFS獲益（摘要號(hào)9503）

5.5 晚期NSCLC一線免疫爭奪賽，誰更優(yōu)秀？（Lung Cancer Highlights）

6

6. 免疫治療耐藥處理有了新方案

6.1 尼達(dá)尼布+多西他賽治療ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）耐藥，ORR達(dá)50%（摘要號(hào)9604）

6.2 卡博替尼+阿替利珠單抗治療ICI耐藥，DCR達(dá)83%（摘要號(hào)9601）

靶向篇

一、EGFR突變輔助治療：兩項(xiàng)最重磅研究登上大會(huì)

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ADAURA研究：奧希替尼輔助治療大獲全勝，降低83%疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)！

ADAURA研究是III期雙盲全球性臨床試驗(yàn)，納入了經(jīng)完全手術(shù)切除的IB/II/IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，無論既往有無接受過術(shù)后輔助化療均可入組。患者入組后隨機(jī)接受第三代EGFR-TKI（酪氨酸酶抑制劑）奧希替尼（80mg/天）或安慰劑治療，直到疾病復(fù)發(fā)或滿3年（或其他停藥標(biāo)準(zhǔn)）。

圖1 ADAURA III期研究的設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（無病生存）（未達(dá)到 vs 20.4個(gè)月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.17），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰機(jī)組（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80% vs 28%），創(chuàng)下了EGFR突變輔助治療的歷史新高度！

圖2 ADAURA研究的主要研究終點(diǎn)DFS

在總?cè)巳褐校↖B-IIIA），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優(yōu)于安慰劑組（未達(dá)到 vs 28.1個(gè)月，HR 0.21，P＜0.0001）。兩組的1、2和3年DFS率分別為97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奧希替尼輔助治療的獲益明顯。

圖3 ADAURA研究次要研究終點(diǎn)（總?cè)巳旱腄FS）

在各個(gè)亞組分析中，奧希替尼輔助治療都可以獲益。奧希替尼的安全性優(yōu)異，大部分的AEs（不良事件）均為輕度的1-2級(jí)，3級(jí)及以上AE發(fā)生率低

相關(guān)鏈接：ASCO年會(huì)7項(xiàng)最重磅研究摘要公布，速來圍觀！

2

中國CTONG1104研究：吉非替尼輔助治療更新總生存數(shù)據(jù)

這是吳一龍教授牽頭的國內(nèi)EGFR術(shù)后輔助治療研究，又名ADJUVANT研究。這項(xiàng)III期研究納入了EGFR突變II-IIIA期完全手術(shù)切除后的NSCLC患者，隨機(jī)分為吉非替尼組250mg/天或化療組。在2017年ASCO大會(huì)上公布了DFS結(jié)果：吉非替尼組顯著優(yōu)于化療組，中位DFS為28.7個(gè)月 vs 10.7個(gè)月；這次公布了OS（總生存）結(jié)果及長期DFS隨訪結(jié)果。

圖4 ADJUVANT研究設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，在ITT（意向治療）人群中，吉非替尼組和化療組的中位OS無差異，為75.5 個(gè)月 vs 62.8個(gè)月（P=0.674，HR 0.92），5年OS率為53.2% vs 51.2%。在PP（符合研究方案）人群中，兩組OS也無差異（75.5個(gè)月 vs 62.8個(gè)月，HR=0.92，P=0.686）。

圖5 ADJUVANT研究OS結(jié)果

DFS長期隨訪結(jié)果，ITT人群的中位DFS為30.8個(gè)月 vs 19.8個(gè)月（P=0.001），兩組的3年DFS率為39.6% vs 32.5%，5年DFS率為22.6% vs 23.2%。PP人群的中位PFS為30.8個(gè)月 vs 19.8個(gè)月（P<0.001），3年及5年DFS率為39.6% vs 32.5%、22.6% vs 22.8%?？梢钥吹剑瑑山M長期DFS并無差異。

圖6 ADJUVANT研究DFS結(jié)果

ADJUVANT研究提示，DFS改善、潛在的OS獲益使得輔助靶向可能成為優(yōu)選策略。具體研究解讀，請(qǐng)點(diǎn)擊鏈接：鐘文昭教授解讀ASCO公布ADJUVANT 80個(gè)月隨訪結(jié)果：意料之外情理之中

二、EGFR突變一線治療爭霸賽：各種花式聯(lián)合方案綻放舞臺(tái)

我們都知道目前EGFR突變一線治療以EGFR-TKI單藥治療為標(biāo)準(zhǔn)方案。不過，新時(shí)代似乎要到來，這次ASCO大會(huì)上公布了許多TKI聯(lián)合方案的結(jié)果，包括TKI+放療、TKI+抗血管生成藥，甚至還有雙EGFR-TKI的腦洞大開方案。近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）更是獲批了厄洛替尼+雷莫蘆單抗一線治療EGFR突變的適應(yīng)證，難道EGFR-TKI單藥時(shí)代將過？！一起來看看重點(diǎn)研究。

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EGFR-TKI聯(lián)合放療的中國III期研究，一線延長PFS和OS

SINDAS研究是四川省人民醫(yī)院曾銘教授團(tuán)隊(duì)將EGFR-TKI+放療用于一線的一項(xiàng)III期研究，納入了未經(jīng)治的EGFR突變寡轉(zhuǎn)移（≤5個(gè)轉(zhuǎn)移灶）晚期NSCLC患者，使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案TKI聯(lián)合或不聯(lián)合放療進(jìn)行一線治療。聯(lián)合放療組的患者針對(duì)每個(gè)病灶都進(jìn)行了SBRT（立體定向放療）治療。

圖7 SINDAS研究設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，在入組的133例患者中，TKI+放療組成功顯著延長了中位PFS（無進(jìn)展生存期），為20.20個(gè)月 vs 12.5個(gè)月（HR 0.6188，P＜0.001），同時(shí)也顯著延長了中位OS（25.50個(gè)月 vs 17.40個(gè)月，HR 0.6824，P＜0.001）。

圖8 SINDAS研究PFS及OS結(jié)果

安全性方面，放療的加入并沒有增加3級(jí)及以上AE，在皮疹、肝損傷、肺炎等AE的發(fā)生兩組均無差異。

表2 SINDAS研究主要不良反應(yīng)

本次雙關(guān)鍵指標(biāo)的延長，對(duì)于EGFR寡轉(zhuǎn)移一線治療可說是意義非凡，更是證實(shí)了放療對(duì)于晚期腫瘤患者的重要治療地位。

研究者解讀相關(guān)鏈接：EGFR突變晚期NSCLC或迎放療+靶向新方案！曾銘教授ASCO口頭報(bào)告專訪

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奧希替尼+吉非替尼??？一線治療驚現(xiàn)雙EGFR-TKI組合，有望抑制耐藥性突變

無論是一線使用第三代EGFR-TKI奧希替尼或一代EGFR-TKI吉非替尼單藥治療，耐藥后分別有可能出現(xiàn)C797S、T790M繼發(fā)性的EGFR通路突變。臨床前研究顯示，將兩個(gè)TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路繼發(fā)性突變，從而有望延緩耐藥，增加PFS時(shí)間。

對(duì)此，這項(xiàng)美國學(xué)者進(jìn)行的I/II期研究（NCT03122717，摘要號(hào)9507）納入了未經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用奧希替尼聯(lián)合吉非替尼治療。

圖9 奧希替尼+吉非替尼一線治療研究設(shè)計(jì)圖

共入組了27例患者。結(jié)果顯示，ORR（客觀緩解率）為88.9%，DCR（疾病控制率）為100%。

圖10 雙EGFR-TKI研究結(jié)果

在17例可測(cè)量基線血漿EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治療兩周后的AF值明顯降低，EGFR突變幾乎達(dá)到了完全清除。中位PFS未達(dá)到，預(yù)估值為22.5個(gè)月，要優(yōu)于奧希替尼既往單藥的數(shù)據(jù)（18.9個(gè)月）。此外，對(duì)于疾病進(jìn)展的患者，未發(fā)現(xiàn)EGFR靶點(diǎn)的二次突變，也未發(fā)現(xiàn)有組織學(xué)轉(zhuǎn)化。

雙EGFR-TKI到底能否成為新突破口？期待后續(xù)的PFS及OS數(shù)據(jù)成熟。

圖11 雙EGFR-TKI治療后血清EGFR清除情況

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NEJ026研究的OS數(shù)據(jù)公布，厄洛替尼+貝伐珠單抗遺憾未能延長生存

這項(xiàng)III期研究的既往數(shù)據(jù)顯示，厄洛替尼+貝伐珠單抗一線治療可以較厄洛替尼單藥延長EGFR突變患者的中位PFS（16個(gè)月 vs 9.7個(gè)月，HR 0.54）。此次大會(huì)公布了OS結(jié)果。

結(jié)果顯示，兩組的PFS2（從隨機(jī)開始至第二次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間）并無顯著差異，為28.6個(gè)月 vs 24.3個(gè)月（P=0.205）。相比厄洛替尼單藥，厄洛替尼+貝伐珠單抗也未能展現(xiàn)出中位OS的顯著性延長，聯(lián)合組與單藥組OS為50.7個(gè)月 vs 46.2個(gè)月（P=0.973）。亞組分析中，聯(lián)合治療組在不同特征的人群（性別、年齡、體能、腦轉(zhuǎn)移情況、EGFR19del/L858R等）也未能展現(xiàn)OS優(yōu)勢(shì)。

圖12 NEJ026研究的OS結(jié)果

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雙國產(chǎn)藥猛擊一線：安羅替尼+?？颂婺峁汲醪綌?shù)據(jù)

安羅替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的口服抗血管生成藥。?？颂婺崾菄鴥?nèi)研發(fā)的第一代EGFR-TKI。本次大會(huì)上公布了安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療EGFR突變晚期NSCLC的研究結(jié)果。

研究共分析了30例患者，結(jié)果顯示，ORR為70%，DCR為96.7%；安全性可耐受。數(shù)據(jù)處于早期階段，還需要PFS及OS的結(jié)果來判斷這項(xiàng)組合的療效。不過，兩種藥物都是國內(nèi)口服抗癌藥，在價(jià)格和藥物可及性上有優(yōu)勢(shì)，期待。

圖13 安羅替尼+?？颂婺岬寞熜?p>

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吉非替尼+雷莫蘆單抗一線治療的RELAY+研究

RELAY+研究模擬RELAY研究，不同的是，將厄洛替尼換成吉非替尼。研究納入了未經(jīng)治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用吉非替尼+雷莫蘆單抗進(jìn)行治療。

圖14 RELAY/RELAY+研究設(shè)計(jì)圖

共納入了82例患者。結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間13.8個(gè)月時(shí)，PFS數(shù)據(jù)未成熟，1年P(guān)FS率達(dá)到65%。ORR為71%，DCR為99%。中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為13.6個(gè)月。

圖15 RELAY+研究的PFS結(jié)果

三、多個(gè)第三代EGFR-TKI發(fā)力，一線二線百花齊放

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奧希替尼治療未經(jīng)放療的腦轉(zhuǎn)移患者，ORR達(dá)66.7%

奧希替尼入腦能力強(qiáng)。在OCEAN II期研究中納入了為針對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療的EGFR突變NSCLC患者，分為T790M隊(duì)列和一線隊(duì)列，都使用奧希替尼80mg/天治療。本次公布的結(jié)果是T790M隊(duì)列的數(shù)據(jù)。

圖16 OCEAN研究設(shè)計(jì)圖

40例T790M陽性患者中，有20%為有癥狀性。結(jié)果顯示，根據(jù)PAREXEL評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（為評(píng)估腦轉(zhuǎn)移療效的標(biāo)準(zhǔn)，與RECIST相似），顱內(nèi)ORR為66.7%，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的顱內(nèi)ORR為70%。總體ORR（RECIST）為40.5%。中位PFS為7.1個(gè)月，中位OS為26.1個(gè)月，顱內(nèi)中位PFS達(dá)到19.8個(gè)月之長。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼展現(xiàn)了非常驚艷的療效。

圖17 OCEAN研究的結(jié)果

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奧希替尼160mg治療20ins（插入突變），中位PFS達(dá)9.6個(gè)月

目前已上市的一代/二代EGFR-TKI對(duì)EGFR20ins的療效都欠佳。這項(xiàng)II期研究嘗試通過奧希替尼的加量來治療20ins。共納入了21例EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進(jìn)行治療。這些患者既往接受過的中位治療線數(shù)為2。

結(jié)果顯示，確認(rèn)的ORR為24%（4/17），DCR為82%（14/17）。中位PFS為9.6個(gè)月，中位DOR未達(dá)到。奧希替尼加量對(duì)EGFR20ins展現(xiàn)了一定的療效。

圖18 奧希替尼160mg治療20ins的結(jié)果

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Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達(dá)18個(gè)月

Nazartinib為第三代EGFR-TKI。一項(xiàng)II期研究評(píng)估了該藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效。共分析了45例患者。

結(jié)果顯示，ORR為69%，DCR為91%。中位PFS達(dá)到了18個(gè)月。中位OS仍未達(dá)到，已經(jīng)超過了33個(gè)月。中位DOR（n=31）為25個(gè)月。1年OS率為90%，2年OS率為65%，33個(gè)月OS率為56%。Nazartinib一線治療EGFR突變的初步療效令人滿意。

圖19 Nazartinib一線治療的療效

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艾氟替尼（Alflutinib）治療T790M突變，ORR達(dá)74.10%

艾氟替尼為國產(chǎn)第三代EGFR-TKI。這項(xiàng)IIb期研究由石遠(yuǎn)凱教授牽頭，納入了經(jīng)一代/二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展且T790M陽性的晚期NSCLC患者，使用艾氟替尼治療。共分析了220例患者。

結(jié)果顯示，ORR達(dá)到74.1%，DCR為93.6%；中位PFS為9.6個(gè)月。在納入的患者中，其中87例具有可測(cè)量或不可測(cè)量的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，29例患者至少有一個(gè)顱內(nèi)可測(cè)量病灶。這29例患者的顱內(nèi)ORR達(dá)到65.5%，顱內(nèi)DCR為100%，顱內(nèi)中位PFS為11個(gè)月。艾氟替尼展現(xiàn)了不錯(cuò)的入腦能力。

表3 艾氟替尼治療T790M突變的療效

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Lazertinib后線治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)DCR達(dá)90.8%

Lazertinib為第三代EGFR-TKI。在一項(xiàng)I/II期研究中，納入了既往接受過EGFR-TKI的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者，使用Lazertinib治療。結(jié)果顯示，顱內(nèi)ORR為54.5%，顱內(nèi)DCR為90.8%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到。

四、肺癌其他靶點(diǎn)的新藥奮身作戰(zhàn)，協(xié)力打造靶向治療新時(shí)代

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ALK融合：阿來替尼、勞拉替尼、布加替尼再報(bào)佳訊

①阿來替尼5年OS率達(dá)到62.5%，創(chuàng)一線新紀(jì)錄，將ALK陽性晚期NSCLC“轉(zhuǎn)為”慢性病

ALEX研究為阿來替尼 vs 克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的III期研究。這次ASCO大會(huì)公布了該研究的5年OS結(jié)果。

結(jié)果顯示，阿來替尼組的中位OS明顯優(yōu)于克唑替尼組，為未達(dá)到 vs 57.4個(gè)月（P=0.0376），降低了33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.67）。用阿來替尼一線治療的患者中，共有62.5%活過了5年，而克唑替尼5年OS率為45.5%。目前，總?cè)巳旱腛S數(shù)據(jù)成熟度只有37%，從這良好的趨勢(shì)來看，阿來替尼的中位OS很有可能逼近10年。ALEX研究已經(jīng)創(chuàng)下了ALK融合新紀(jì)錄，期待后續(xù)數(shù)據(jù)的更新，再登峰造極。

圖20 ALEX研究的5年OS結(jié)果

②Brigatinib（布加替尼）治療阿來替尼耐藥，PFS達(dá)7.3個(gè)月

布加替尼是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究評(píng)估了該藥治療ALK-TKI進(jìn)展ALK+日本晚期NSCLC患者的療效。

結(jié)果顯示，在既往阿來替尼（無論有無用過克唑替尼）進(jìn)展的隊(duì)列中（n=47），布加替尼治療的ORR為30%，DCR為79%，中位DOR為6.1個(gè)月；中位PFS為7.3個(gè)月。在8例有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)ORR為25%，DCR為88%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到。

圖21 布加替尼治療阿來替尼耐藥的療效

③Lorlatinib（勞拉替尼）治療腦部進(jìn)展，顱內(nèi)DCR達(dá)95%

這項(xiàng)II期研究評(píng)估了第三代ALK-TKI勞拉替尼用于經(jīng)ALK-TKI治療后只出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的晚期NSCLC患者。共納入了22例患者。結(jié)果顯示，最佳顱內(nèi)ORR為59%，顱內(nèi)DCR達(dá)到了95%；1年的顱內(nèi)PFS率為81%。從初步數(shù)據(jù)來看，勞拉替尼治療腦轉(zhuǎn)移的療效令人滿意。

圖22 勞拉替尼治療腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的顱內(nèi)ORR

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MET三板斧亮相，國產(chǎn)藥沃利替尼最新數(shù)據(jù)閃爍ASCO

①沃利替尼治療MET 14跳躍突變NSCLC，PFS達(dá)9.7個(gè)月，國內(nèi)適應(yīng)證已受理

沃利替尼為中國自主研發(fā)的MET-TKI，其治療MET 14跳躍突變晚期NSCLC的適應(yīng)證近日也獲得了NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）的受理，有望成為中國第一個(gè)獲批上市的MET抑制劑。這項(xiàng)由陸舜教授牽頭的II期研究納入了MET 14+ PSC（肺肉瘤樣癌）和其他類型的晚期NSCLC患者，接受沃利替尼治療。

研究納入了25例PSC和45例其他NSCLC患者。結(jié)果顯示，在可評(píng)估療效的患者中，IRC（獨(dú)立評(píng)審中心）評(píng)估的ORR為49.2%，DCR為93.4%；研究者評(píng)估的ORR為51.6%，DCR為91.9%。對(duì)于PSC患者，中位PFS為5.5個(gè)月，而其他類型NSCLC的中位PFS為9.7個(gè)月。初治患者的中位PFS為13.8個(gè)月，經(jīng)治患者為5.6個(gè)月。

表4 沃利替尼治療MET 14+的結(jié)果

②Tepotinib治療MET 14跳躍突變

這項(xiàng)名為VISION的II期研究納入了MET 14+晚期NSCLC患者，使用MET抑制劑tepotinib治療。納入患者中有43%為初治，43%接受過一線治療，其余23%接受過二線及以上治療。共有99例患者可評(píng)估療效。

IRC評(píng)估的總?cè)巳篛RR為46.5%，DCR為65.7%，中位DOR為11.1個(gè)月。無論是組織或液體活檢確診，ORR/DCR療效都類似?？?cè)巳旱闹形籔FS為8.5個(gè)月，組織活檢組為8.5個(gè)月，液體活檢組為11個(gè)月。

表5 VISION研究的結(jié)果

③Capmatinib治療MET 14+和高水平MET擴(kuò)增

在GEOMETRY mono-1 II期研究中，隊(duì)列1a和5a分別納入了高水平MET擴(kuò)增（GCN≥10）的69例經(jīng)治患者和15例初治患者，使用Capmatinib治療。

結(jié)果顯示，該藥一線治療高水平MET擴(kuò)增的ORR為40%（BIRC評(píng)估），DCR為66.7%；后線治療（2/3線）的ORR為29%，DCR為71%。

表6 GEOMETRY mono-1隊(duì)列1a和5a的結(jié)果

此外，在該研究的隊(duì)列6組別1中，Capmatinib二線治療3例高水平MET擴(kuò)增都達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）。隊(duì)列6組別2中，Capmatinib二線治療MET 14+的ORR為48.4%，DCR為90.3%（BIRC評(píng)估）。

表7 GEOMETRY mono-1隊(duì)列6的結(jié)果

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HER2/CEACAM5藥物

①DS-8201治療HER2突變，后線ORR達(dá)61.9%

DS-8201是新型抗HER-2的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）型藥物，該藥臨床研發(fā)進(jìn)展神速，目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及以上治療。此次大會(huì)公布了DESTINY-Lung01 II期研究的隊(duì)列2數(shù)據(jù)。隊(duì)列2共納入了42例HER2突變晚期NSCLC患者，其中35.7%為亞裔?；颊呒韧形恢委熅€數(shù)為2，其中有54.8%用過PD-1/PD-L1單抗治療。

結(jié)果顯示，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS為14個(gè)月，中位OS未達(dá)到。在后線治療中還能達(dá)到這種數(shù)據(jù)，不愧為HER2新星。

表8 DESTINY-Lung01研究的結(jié)果

②靶向CEACAM5的新藥，后線ORR超過20%

CEACAM5(人癌胚抗原相關(guān)的細(xì)胞粘附分子5)在多個(gè)瘤種中過表達(dá)，包括非鱗狀NSCLC患者。對(duì)此，研發(fā)了針對(duì)該靶點(diǎn)的ADC新藥SAR408701。在前期研究中，分別納入了64例CEACAM5高表達(dá)（在≥50%組織中的表達(dá)≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表達(dá)（在≥1%及<50%組織中表達(dá)≥2+）患者，用該藥治療。所有患者的既往中位治療線數(shù)為3，75%接受過免疫治療。

圖30 SAR408701的研究設(shè)計(jì)

結(jié)果顯示，CEACAM5高表達(dá)患者的ORR為20.3%，DCR為64.1%，中位DOR為5.6個(gè)月；中等表達(dá)患者的ORR為7.1%，DCR為60.7%，中位DOR未計(jì)算。目前，該藥正在開展III期臨床試驗(yàn)，與多西他賽對(duì)比后線治療CEACAM5高表達(dá)NSCLC患者，期待。

圖31 SAR408701的研究結(jié)果

免疫篇

五、EGFR/ALK陰性一線治療：雙免疫秀飛大會(huì)全場(chǎng)，F(xiàn)DA適應(yīng)證相繼獲批

在一線治療中，這兩三年來免疫聯(lián)合化療的方案正逐漸取代單純化療的治療地位。但是，免疫聯(lián)合化療雖然提高了療效，不良反應(yīng)也會(huì)隨之疊加。近日，F(xiàn)DA接連獲批了納武利尤單抗+伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合或不聯(lián)合2周期化療的一線適應(yīng)證，為晚期NSCLC迎來了雙免疫全新方案。今年ASCO大會(huì)更是公布了多項(xiàng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的研究，相信雙免疫熱潮即將興起。

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CheckMate227長期隨訪數(shù)據(jù)公布：雙免疫治療讓1/3晚期患者活過了3年

CheckMate227是NSCLC首個(gè)雙免疫取得陽性結(jié)果的III期研究。既往數(shù)據(jù)顯示，無論是PDL1陽性（≥1%）或陰性（＜1%），納武利尤單抗3mg/kg（q2w）+低劑量伊匹木單抗1mg/kg（q6w）的一線治療OS都優(yōu)于傳統(tǒng)化療。此次ASCO更新3年數(shù)據(jù)。該研究按照PD-L1表達(dá)陰性或陽性分為Part 1a和Part 1b。截至2020年2月28日，中位隨訪時(shí)間為43.1個(gè)月。

圖32 CheckMate227的研究設(shè)計(jì)圖

PD-L1≥1%患者持續(xù)從雙免疫治療中得到OS獲益（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93），3年生存率為33%（納武利尤單抗+伊匹木單抗）、29%（納武利尤單抗）和22%（化療），也意味著三分之一患者用雙免疫活過了3年，相比下化療組只有五分之一。PD-L1≥1%患者在3年時(shí)，納武利尤單抗+伊匹木單抗組有18%的患者仍然未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，納武利尤單抗組的3年P(guān)FS率為12%，化療組為4%。雙免疫將PFS率提高了超過3倍！

達(dá)到腫瘤緩解的患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗組有38%在3年時(shí)未出現(xiàn)進(jìn)展，納武利尤單抗組為32%，而化療組只有4%。

圖33 CheckMate227中PD-L1陽性患者的OS結(jié)果

PD-L1＜1%患者中，雙免疫的OS也持續(xù)獲益（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81），3年生存率為34%（納武利尤單抗+伊匹木單抗）、20%（納武利尤單抗+化療）和15%（化療）；13%、8%和2%的患者達(dá)到持續(xù)的3年P(guān)FS；分別有34%、15%和0%的腫瘤緩解患者在3年時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

圖34 CheckMate227中PD-L1陰性患者的OS結(jié)果

PD-L1≥1%的患者，在6個(gè)月時(shí)若達(dá)到完全緩解（CR）/部分緩解（PR），納武利尤單抗+伊匹木單抗組有更長的OS（1年、2年和3年生存率如下表），雙免疫的3年生存率可以達(dá)到70%之高！

圖35 CheckMate227中達(dá)到緩解人群的OS結(jié)果

可以看到，無論P(yáng)DL1是否陽性，雙免疫的長期生存情況相似，且獲益都優(yōu)于化療。長期來看，更多達(dá)到緩解的患者用雙免疫可以長時(shí)間不出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。

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CheckMate9LA：納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療新方案進(jìn)軍一線

該組合也在近期獲得了FDA批準(zhǔn)NSCLC一線治療適應(yīng)證。CheckMate9LA III期研究納入了EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療 vs 常規(guī)4周期化療治療。

圖36 CheckMate9LA的研究設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合組的中位OS顯著優(yōu)于化療組（15.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，HR 0.66）。免疫聯(lián)合組和化療組的1年生存率分別為63% vs 47%。OS的獲益無視患者的PD-L1表達(dá)（PD-L1陽性 的HR 0.64，PD-L1陰性的HR 0.62），非鱗與鱗癌的HR分別為0.69和0.62。

圖37 CheckMate9LA的OS結(jié)果

免疫聯(lián)合組展現(xiàn)了顯著性的PFS獲益，兩組中位PFS分別為6.7個(gè)月 vs 5.8個(gè)月（HR 0.68），1年P(guān)FS率幾乎翻倍（33% vs 18%）。

圖38 CheckMate9LA的PFS結(jié)果

免疫聯(lián)合組也提高了ORR，與化療相比為38% vs 25%，中位DOR為11.3個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，1年DOR率為49% vs 24%。安全性方面，免疫聯(lián)合組的3-4級(jí)治療相關(guān)AE發(fā)生率為47%，化療組為38%。

圖39 CheckMate9LA的ORR和DOR結(jié)果

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度伐利尤單抗+Tremelimumab±鉑類化療一線治療晚期NSCLC

PD-L1單抗度伐利尤單抗與CTLA-4單抗Tremelimumab是另一研究火熱雙免疫組搭檔。CCTG BR.34研究納入了EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者一線使用雙免疫聯(lián)合或不聯(lián)合4周期化療。

圖40 CCTG BR.34的研究設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，雙免疫聯(lián)合化療與不聯(lián)合化療相比，生存并無顯著性差異，兩組的中位OS為16.6個(gè)月 vs 14.1個(gè)月（P=0.46）。

圖40 CCTG BR.34研究的OS結(jié)果

不過，在PFS方面，免疫聯(lián)合化療組的中位PFS顯著優(yōu)于免疫組，為7.7個(gè)月 vs 3.2個(gè)月（HR 0.67，P=0.0035）。根據(jù)iRECIST評(píng)估，免疫+化療組的ORR為27.7% vs 14.1%（P=0.003），RECIST v1.1評(píng)估的ORR為23.6% vs 14.1%（P=0.033）。

圖41 CCTG BR.34研究的PFS結(jié)果

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阿替利珠單抗聯(lián)合TIGIT抑制劑，取得ORR和PFS獲益

Tiragolumab為抗TIGIT單克隆抗體，是新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑。TIGIT可抑制T細(xì)胞和NK（自然殺傷）細(xì)胞的抗癌功能，因此通過阻斷TIGIT通路或許可以更好地激活免疫細(xì)胞抗癌。

圖42 TIGIT通路的介紹

在CITYSCAPE這項(xiàng)II期隨機(jī)雙盲研究納入了EGFR/ALK陰性PD-L1陽性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者，一線使用Tiragolumab+PD-L1單抗阿替利珠單抗 vs 阿替利珠單抗進(jìn)行治療。這項(xiàng)雙免疫治療的試驗(yàn)共納入137患者。

圖43 CITYSCAPE研究的設(shè)計(jì)圖

結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合組顯著提高了ORR（37% vs 21%），PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）人群的ORR甚至達(dá)到了66%（阿替利珠單抗單藥為24%）。免疫聯(lián)合組也顯著延長了中位PFS（5.55個(gè)月 vs 3.88個(gè)月，HR 0.58）。

圖44 CITYSCAPE研究的ORR結(jié)果

最令人滿意的是，TIGIT抑制劑的聯(lián)合使用并沒有明顯增加AE，聯(lián)合組與單藥組的3-5級(jí)AE發(fā)生率為48% vs 44%，5級(jí)AE發(fā)生率為48%與44%。

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晚期NSCLC一線免疫爭奪賽，誰更優(yōu)秀？

目前，EGFR/ALK陰性晚期NSCLC的一線治療，根據(jù)FDA已經(jīng)獲批適應(yīng)證的方案可以分為：

①PD-L1表達(dá)陽性及高表達(dá)：免疫單藥（帕博利珠單抗的KN024/042研究，IMpower110研究）

②對(duì)PD-L1表達(dá)無要求：

免疫+化療（帕博利珠單抗+化療的KN189/407研究；阿替利珠單抗+化療的IMpower130研究；阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療的IMpower150研究）

免疫+免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗的CheckMate227研究）

值得注意的是，不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有一定的差異，因此不能但看PFS及OS的數(shù)值高低差距來進(jìn)行比較。更客觀地，我們可以參考HR（風(fēng)險(xiǎn)比）值來進(jìn)行間接比較。

對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥的HR都較為滿意，這類人群可用免疫單藥進(jìn)行治療。

但是對(duì)于PD-L1陽性患者，帕博利珠單抗單藥的HR其實(shí)并不理想，可能還是要根據(jù)患者情況來考慮聯(lián)合治療。

對(duì)于PD-L1＜50%的人群，免疫+化療的HR值非?？捎^，雙免疫也不錯(cuò)，可以根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行抉擇。

表2 免疫一線治療晚期NSCLC的數(shù)據(jù)對(duì)比

六、免疫治療耐藥處理有了新方案

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尼達(dá)尼布+多西他賽治療ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）耐藥，ORR達(dá)50%

VARGADO研究的隊(duì)列B納入了二線ICI治療進(jìn)站后的晚期NSCLC患者，使用VEGF抑制劑尼達(dá)尼布+多西他賽治療。共納入了57例患者。

結(jié)果顯示，中位PFS為6.5個(gè)月，中位OS為12.4個(gè)月。患者從一線治療開始的中位OS為34.5個(gè)月。ORR為50%，DCR為85%。

表3 尼達(dá)尼布+多西他賽的療效

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卡博替尼+阿替利珠單抗治療ICI耐藥，DCR達(dá)83%

COSMIC-021研究的隊(duì)列7納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性既往接受過ICI治療的晚期NSCLC患者，使用卡博替尼+阿替利珠單抗治療。納入了30例，既往治療線數(shù)≤2。

結(jié)果顯示，ORR為27%，DCR為3%，中位DOR為5.7個(gè)月。

表4 卡博替尼+阿替利珠單抗的研究數(shù)據(jù)

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：俞舜仁

責(zé)任編輯：Sharon

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