原創(chuàng) 馬猴 時光派 來自專輯前沿追新

@馬猴

亞利桑那大學

神經科學與認知科學

朋友，干了這杯缸中腦

前段時間，時光派把“提升免疫力”這個騙局好好地錘了一遍。但各位可千萬不要覺得，今后就能對自己的免疫體統(tǒng)愛答不理。

近日的一項研究表明：代謝不健康的免疫T細胞，與早衰存在著密切的聯(lián)系[1]。

這項研究于2020年5月21日發(fā)表在頂級科研期刊《Science》上

在這項發(fā)表在頂級科研期刊《Science》上的報告中，一支來自西班牙的團隊使用基因手段，靶向破壞了小鼠（下稱實驗組小鼠）T細胞中的電子傳遞鏈，引發(fā)了嚴重的T細胞線粒體功能障礙。接著，T細胞就集體“癲狂”了。

線粒體出了問題的T細胞，在實驗組小鼠體內瘋狂釋放IFN-γ和TNF-α等炎癥因子，改變自己的分化傾向，使得實驗組小鼠（7個月大）的整個免疫系統(tǒng)表現(xiàn)出嚴重的親炎癥傾向，慢性炎癥水平變得比正常老年小鼠（22個月大）還要高。

T細胞異常的小鼠體內IFN-γ和TNF-α等1型細胞因子水平顯著提升，IL-6等炎癥指標甚至高于普通老年小鼠。（灰色：正常年輕小鼠。紅色：實驗組小鼠。藍色：正常老年小鼠。）

在引發(fā)慢性炎癥的同時，不健康的T細胞還放棄了自己的本職工作，導致實驗組小鼠的免疫力出現(xiàn)了大幅下降。

研究人員在使用一種類似天花的病毒（ECTV）感染了多組小鼠后，發(fā)現(xiàn)正常的年輕小鼠（7個月大）能夠輕松的抵御這種病毒，而實驗組小鼠和老年小鼠則在十天內就全部死于感染。

ECTV在10天內殺死了所有的T細胞異常小鼠和正常老年小鼠，但是普通的年輕小鼠則能夠輕松抵御這種感染。

更致命的是，這些小鼠還出現(xiàn)了大量的心血管和代謝問題。實驗組小鼠普遍患有心臟萎縮，左心室不論厚度、尺寸還是容量都明顯低于正常水平，心肌細胞也更小。

代謝方面，實驗組小鼠葡萄糖吸收能力極低；行動緩慢四肢乏力，但是能量消耗卻異常巨大。

T細胞異常小鼠的胰島素吸收能力顯著降低

除此之外，駝背、貧血、肌肉纖維直徑減小、各組織衰老細胞標識的表達，幾乎所有的衰老相關癥狀，都出現(xiàn)在了實驗組小鼠身上。

顯然，代謝異常的T細胞在小鼠體內引發(fā)了早衰，并且使得這些小鼠的壽命縮短了整整一倍。

T細胞異常小鼠的肌肉纖維明顯縮小

T細胞異常小鼠各組織細胞中的衰老細胞標識有明顯提升

誰能想到，異常的T細胞，居然能引發(fā)這么多衰老癥狀。

回想一下，所有變化的源頭，無非就是T細胞大量的釋放了IFN-γ和TNF-α等炎癥因子，那么只要能夠修正這一源頭，所有的衰老相關癥狀，也就應該會被一并修復。

經過篩查后研究人員發(fā)現(xiàn)，對實驗組小鼠使用抗炎藥依那西普，有針對性的抑制了TNF-α對細胞的影響后，小鼠的早衰狀況表現(xiàn)出了全面的好轉。

更進一步的想，考慮到此次T細胞異常的根源是線粒體功能的障礙，研究人員又讓實驗小鼠進行了為期10周的NR攝入，試圖通過這種NAD+前體，來提升實驗組小鼠NAD+/NADH的比例，從而修復線粒體的功能異常，發(fā)現(xiàn)這種方式也可以大幅的扭轉幾乎全部的衰老相關癥狀。

至此，本項研究的數(shù)據(jù)，已經足夠建立起一個完整的免疫代謝與衰老相關癥狀關系圖：

當T細胞中的線粒體開始出現(xiàn)功能障礙后，會釋放大量的TNF-α等1型細胞因子，引發(fā)多種衰老相關癥狀。抑制1型細胞因子（如使用依那西普），或回復線粒體功能（如補充NAD+），都可以有效逆轉衰老癥狀。

時光派點評

如果說，這篇文章只能讓讀者記住一句話，我希望是下面這句來自著名抗衰學者Judith Campisi教授的評論：

“這項研究確實加深了我們對免疫系統(tǒng)與衰老關系的理解，但是作者所使用的模型是否真的等同于自然衰老，我不知道[2]?！?/p>

實驗中的小鼠在T細胞代謝出現(xiàn)問題后，引發(fā)的所有這些問題，其實比起衰老，更接近我們所說的早衰癥。

比如說體重，實驗組小鼠的體重，并沒有像正常的衰老模型一樣有所升高[3]，反而是隨著體內的脂肪含量一并減少，結合小鼠體內ATGL等脂肪酶表達水平提升等數(shù)據(jù)，不難推測出，實驗組小鼠變得更傾向于分解脂肪，這屬于自然衰老與早衰癥的典型區(qū)別之一[4]。

早衰癥并不應該被理解成一種加速的衰老，兩者之間雖然共有大量相同的分子通路，遺傳標識，但是也存在著諸多決定性的不同[5]。筆者看到有不少報道，都把這項研究解讀為“T細胞異常是造成衰老的原因”，也不知道是無心之過還是有意為止，所以在這里專程強調一下。

同理還有前段時間鬧得沸沸揚揚的“PAPD5抑制劑修復端?！笔录6]。那項研究使用的是端粒綜合征模型，而且還是端粒綜合征患者的干細胞模型，也是不能夠被等同于自然衰老中端粒損耗的事情，結果國內媒體又是一片“端粒問題已被解決”“永生將要實現(xiàn)”，哎。。。

不知道大家有沒有看過國內很多媒體對這項PAPD5抑制劑恢復端粒酶活性的研究的報道。

反正按照這些媒體的說法，我國人民平均每周要實現(xiàn)3次左右的永生。希望大家今后在讀到相關文章時，不要被這些有煽動性的結論所誤導，時光派今后也會竭盡所能，在第一時間為大家?guī)磉@些研究客觀的，科學的分析。

THE END

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參考文獻

[1]. Desdín-Micó, Gabriela, et al. “T Cells with Dysfunctional Mitochondria Induce Multimorbidity and Premature Senescence.” Science, 2020, doi:10.1126/science.aax0860.

[2]. LeslieMay, Mitch, et al. “Defective Immune Cells Could Make Us Old.” Science, 22 May 2020, www.sciencemag.org/news/2020/05/defective-immune-cells-could-make-us-old.

[3]. Pirzgalska, Roksana M, et al. “Sympathetic Neuron–Associated Macrophages Contribute to Obesity by Importing and Metabolizing Norepinephrine.” Nature Medicine, vol. 23, no. 11, Sept. 2017, pp. 1309–1318., doi:10.1038/nm.4422.

[4]. Kreienkamp, Ray, et al. “Doubled Lifespan and Patient‐like Pathologies in Progeria Mice Fed High‐Fat Diet.” Aging Cell, Dec. 2018, doi:10.1111/acel.12852.

[5]. Burtner, Christopher R., and Brian K. Kennedy. “Progeria Syndromes and Ageing: What Is the Connection?” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 11, no. 8, 2010, pp. 567–578., doi:10.1038/nrm2944.

[6]. Nagpal, Neha, et al. “Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells.” Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.03.016.

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