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近日，北京的幾起突發(fā)病例讓許多人擔(dān)心起來(lái)：第二波疫情是不是開(kāi)始爆發(fā)了？由此看來(lái)，在世界范圍內(nèi)想要控制疫情還是要靠疫苗。有了疫苗以后，針對(duì)疫情的防控策略也能更有彈性。任何的防控措施都要平衡成本和效益。沒(méi)有疫苗的情況下，更容易高估風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)加大社會(huì)成本。但是，現(xiàn)在一直缺乏動(dòng)物模型，這嚴(yán)重阻礙了藥物及疫苗的研發(fā)。

圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)

研制疫苗，有幾個(gè)關(guān)鍵步驟：

第一步，要找到疫苗的核心成分，也就是抗原（病原體）；

第二，要確定病原體的呈現(xiàn)手段，從而讓它進(jìn)到人體發(fā)揮效果，滅活、腺病毒載體等都屬于呈現(xiàn)手段的一種；

第三，對(duì)于疫苗是否安全有效可控，要有很好的評(píng)價(jià)體系，剛開(kāi)始不能直接拿人體做試驗(yàn)。

在科學(xué)研究中，需要建立具有人類新冠肺炎模擬表現(xiàn)的動(dòng)物模型，也就是找到對(duì)新冠病毒敏感的動(dòng)物。研究發(fā)現(xiàn)，在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，猴子、雪貂會(huì)感染新冠病毒，而小鼠不感染，原因在于小鼠體內(nèi)沒(méi)有ACE2。

ACE2是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，新冠病毒刺突蛋白正是借其進(jìn)入人體細(xì)胞?？茖W(xué)家通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方式，將這個(gè)特殊物質(zhì)移植到小鼠體內(nèi)，小鼠也能感染新冠病毒了。不過(guò)，轉(zhuǎn)基因小鼠的繁殖比較慢，要等著小鼠一代一代擴(kuò)增。尤其是疫苗試驗(yàn)剛開(kāi)始的時(shí)候，全國(guó)也就數(shù)百只小鼠，現(xiàn)在情況有好轉(zhuǎn)，但依然供不應(yīng)求。

有人會(huì)說(shuō)，猴子能感染，數(shù)量也多，為什么不直接用猴子？這是因?yàn)楹镒雍艽?，能保證生物安全的飼養(yǎng)空間不足，無(wú)法大規(guī)模做實(shí)驗(yàn)。而且，除了數(shù)量短缺，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的質(zhì)量也存在不足。

理想的動(dòng)物模型應(yīng)該能完全模擬人的感染，有兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，一是能感染，二是有人類患者身上所觀察到的所有特征。問(wèn)題是，轉(zhuǎn)基因小鼠、猴子、雪貂都能感染病毒，但并不能完整模擬人的癥狀。比如，人感染了病毒，分為輕型、普通型、重型、危重型病例。而動(dòng)物感染后，很少出現(xiàn)重型、危重型病例。

2020年6月10日，，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Michael S. Diamond團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“A SARS-CoV-2 infection model in mice demonstratesprotection by neutralizing antibodies”的研究論文，該研究通過(guò)鼻內(nèi)給藥將編碼人ACE2的復(fù)制缺陷型腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)到BALB/ c小鼠中，并在肺組織中建立了受體表達(dá)。hACE2轉(zhuǎn)導(dǎo)的小鼠被SARS-CoV-2高效感染，這導(dǎo)致肺部病毒滴度高，肺部病理和體重減輕。

而早在5月21日，中科院武漢病毒所石正麗及楊興婁共同通訊在Cell 在線發(fā)表題為“Pathogenesisof SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”的研究論文，該研究成功開(kāi)發(fā)了SARS-CoV-2 hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠（在C3B6小鼠中為HFH4-hACE2）感染模型。最后，該研究表明預(yù)先暴露于SARS-CoV-2可以保護(hù)小鼠免受嚴(yán)重的肺炎的侵害。該結(jié)果表明，hACE2小鼠將成為測(cè)試潛在疫苗和治療劑的有價(jià)值的工具。

2020年5月7日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院秦川及中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所武桂珍共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenicmice”的研究論文，該研究使用感染SARS-CoV-2的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠研究病毒的致病性。在感染SARS-CoV-2的hACE2小鼠中觀察到了體重減輕和病毒在肺中復(fù)制。典型的組織病理學(xué)是間質(zhì)性肺炎等現(xiàn)象。在具有SARS-CoV-2感染的野生型小鼠（沒(méi)有轉(zhuǎn)hACE2的小鼠）中未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。該研究闡明了hACE2小鼠中SARS-CoV-2的致病性，并滿足了Koch的假設(shè)，該小鼠模型可促進(jìn)針對(duì)SARS-CoV-2的療法和疫苗的開(kāi)發(fā)。

疫苗研制的目的是為了控制疫情，在目前看來(lái)雖然很快，還是沒(méi)有病毒跑得快。這是一場(chǎng)復(fù)雜的戰(zhàn)爭(zhēng)，充滿了不確定性，沒(méi)有誰(shuí)會(huì)去設(shè)計(jì)一個(gè)目標(biāo)，說(shuō)“我一定要跑得最快、一定要得第一”。目前來(lái)看，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的疫情基本上控制住，但是還是不能徹底放心，疫苗需要加緊研發(fā)，疫苗研發(fā)所需要的條件也需要不斷的改進(jìn)和完善。

另外，還有一個(gè)難題是，如果目前的疫苗研發(fā)項(xiàng)目順利進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，則需要在疫情流行地區(qū)通過(guò)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)疫苗的有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。但從全國(guó)的情況來(lái)看，總體來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)疫情已經(jīng)得到控制，并不具備開(kāi)展試驗(yàn)的條件。有些疫苗直接開(kāi)始通過(guò)接種健康人群進(jìn)行試驗(yàn)，也是為了加快疫苗的研發(fā)速度。

參考資料：

[1].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30622-X

[2].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30741-8#%20

[3].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30742-X

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