原創(chuàng) 奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng) 來(lái)自專(zhuān)輯新冠病毒研究進(jìn)展

時(shí)至今日，全球累計(jì)確診新冠肺炎患者已超過(guò)1000萬(wàn)，而且疫情還沒(méi)有放慢腳步的趨勢(shì)。

上周，牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的RECOVERY試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，讓老牌激素地塞米松，成為首個(gè)能夠降低新冠肺炎患者死亡率的救命藥[1]。

不過(guò)，幾乎與陽(yáng)性試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)傳出的消息表明，價(jià)格低廉的地塞米松已經(jīng)面臨供不應(yīng)求的問(wèn)題[2]。

近日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)給我們帶來(lái)了一個(gè)好消息：另一類(lèi)被廣泛使用，且價(jià)格低廉的老藥——他汀類(lèi)藥物，或能大幅降低住院新冠肺炎患者的死亡率。

具體而言，在一項(xiàng)涉及湖北21家醫(yī)院13981名新冠肺炎患者的系統(tǒng)回顧性研究中，研究人員將臨床數(shù)據(jù)做了嚴(yán)格配比和校正后發(fā)現(xiàn)：使用他汀類(lèi)藥物的住院患者28天全因死亡率為5.2%，明顯低于非他汀類(lèi)藥物組9.4%的死亡率，降幅達(dá)到45%[3]。

據(jù)了解，這也是相關(guān)領(lǐng)域迄今最大的回顧性隊(duì)列研究之一，它為相關(guān)的前瞻性臨床研究提供了重要的依據(jù)。相關(guān)研究成果發(fā)表在著名期刊《細(xì)胞代謝》上。

據(jù)了解，目前至少已經(jīng)有7個(gè)前瞻性臨床研究在探索他汀類(lèi)藥物治療新冠肺炎的潛力。

▲ 兩組患者死亡率比較

他汀類(lèi)藥物作為一線降脂用藥，由于價(jià)格低廉在全世界范圍內(nèi)被廣泛使用。此外，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物對(duì)改善病毒性和細(xì)菌性肺炎患者的促炎細(xì)胞因子釋放和免疫細(xì)胞功能具有顯著的保護(hù)作用[4，5]。

新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，他汀類(lèi)藥物的這種強(qiáng)效抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用受到了科學(xué)家的廣泛關(guān)注，很多科學(xué)家也推測(cè)他汀類(lèi)藥物對(duì)包括新冠病毒在內(nèi)的冠狀病毒感染可能有效[6-8]。

盡管如此，還是有很多科學(xué)家對(duì)他汀類(lèi)藥物的使用充滿擔(dān)心，因?yàn)橐呀?jīng)有研究表明，他汀類(lèi)藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)會(huì)增加病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)[9，10]。

不過(guò)，此前一項(xiàng)基于154名新冠肺炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類(lèi)藥物的患者，比不服用他汀類(lèi)藥物的臨床結(jié)局更好[11]。

基于以上研究背景，武漢大學(xué)人民醫(yī)院的研究人員認(rèn)為，迫切需要直接的臨床證據(jù)來(lái)回答他汀類(lèi)藥物的使用對(duì)住院的新冠肺炎患者是有害還是有益的問(wèn)題。

▲ 論文首頁(yè)截圖

為了解決上述問(wèn)題，武漢大學(xué)人民醫(yī)院的研究人員對(duì)湖北省21家醫(yī)院的13981名新冠肺炎患者進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧性研究。

其中有1219名患者在住院期間使用他汀類(lèi)藥物，使用阿托伐他汀的患者占83.2%，使用瑞舒伐他汀的患者占15.6%。其余12762人沒(méi)有接受他汀類(lèi)藥物治療。

▲ 研究方法

從兩組患者的基線數(shù)據(jù)來(lái)看，接受他汀治療組年齡較大（66歲對(duì)57歲），且慢性病患病率高于未接受他汀類(lèi)藥物治療組，例如高血壓（81.5%對(duì)30.3%）、糖尿?。?4%對(duì)14.6%）、冠心?。?6.3%對(duì)5.7%）、腦血管疾?。?.8%對(duì)2.3%）、慢性腎臟疾病（5.2%對(duì)3.1%）等。

而且胸部CT顯示，與非他汀類(lèi)藥物組相比，他汀類(lèi)藥物組的雙側(cè)肺部病變更常見(jiàn)（83.7%對(duì)89.5%）。

▲ 兩組患者的基本情況

總的來(lái)看，在28天的隨訪中，他汀類(lèi)藥物組的死亡率為5.5%，而非他汀類(lèi)藥物組的死亡率為6.8%。與未使用他汀類(lèi)藥物的患者相比，使用他汀類(lèi)藥物治療的患者具有較低的28天粗死亡率。

為了避免兩組患者基線數(shù)據(jù)差異對(duì)最終結(jié)果的影響，研究人員又基于傾向評(píng)分匹配模型（PSM）做了分析，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格配比和校正后，研究人員發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物組的28天全因死亡率為5.2%，明顯低于非他汀類(lèi)藥物組的9.4%。

▲ 兩組患者死亡率比較

在次要結(jié)局方面，他汀類(lèi)藥物組的新冠患者有創(chuàng)機(jī)械通氣、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，以及急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率也較低。此外，他汀類(lèi)藥物組患者血液中的炎癥因子（如白介素-1和C反應(yīng)蛋白等）水平也顯著低于未使用他汀類(lèi)藥物的患者。

▲ 兩組患者的安全性數(shù)據(jù)

由于在臨床上他汀類(lèi)藥物常與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEi）或血管緊張素II受體阻斷劑（ARBs）一起，用于治療高血壓或心臟病患者。而且ACEi/ARBs與他汀類(lèi)藥物面臨同樣的問(wèn)題：提高了ACE2的水平，可能有利于新冠病毒的感染[12]。

對(duì)于上面的問(wèn)題，最近已經(jīng)有研究表明，與不使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者相比，使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者28天內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[13]。

那么如果他汀類(lèi)藥物與ACEi/ARBs聯(lián)合使用的話，是否對(duì)患者不利呢？武漢大學(xué)人民醫(yī)院的研究人員在本研究中也探討了這個(gè)問(wèn)題。

在新冠肺炎合并高血壓病的患者群體中，研究人員發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物與ACEi/ARBs的聯(lián)合使用，并沒(méi)有增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)以及其他次要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)大型回顧性研究成果表明，他汀的使用與新冠肺炎住院患者死亡率大幅下降有關(guān)。為他汀類(lèi)藥物或他汀類(lèi)藥物聯(lián)合ACEi/ARBs治療新冠肺炎的前瞻性臨床研究（NCT04407273，NCT04390074和NCT04348695等），提供了有力的證據(jù)，也讓我們對(duì)那些臨床研究的結(jié)果充滿期待。

▲ 新冠病毒（圖源：NIAID-RML）

在研究論文的末尾，作者也指出了本研究的局限性。第一，與其他回顧性研究一樣，本研究只能得出相關(guān)性的結(jié)論，不能證明他汀類(lèi)藥物的使用與新冠患者死亡率低有因果關(guān)系；第二，本研究雖然采用了多種分析方法，但是仍有可能存在其他的混雜因素影響了研究結(jié)果；第三，本研究中患者主要使用的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，其他類(lèi)型他汀的效果不確定；第四，本研究的研究對(duì)象是住院的新冠肺炎患者，不能外推到非醫(yī)院環(huán)境下的新冠肺炎患者。

不過(guò)，盡管存在以上諸多限制，這個(gè)研究的數(shù)據(jù)肯定還是為他汀類(lèi)藥物治療新冠肺炎患者的有效性和安全性提供了有力的支撐。

期待正在進(jìn)行中的前瞻性臨床研究取得陽(yáng)性結(jié)果。

參考資料：

[1].Horby P, Lim W S, Emberson J, et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report[J]. medRxiv, 2020.

[2].https://www.sciencemag.org/news/2020/06/corticosteroid-drug-recently-shown-reduce-coronavirus-death-risk-could-run-out-experts

[3].Zhang X J, Qin J J, Cheng X, et al. In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19[J]. Cell Metabolism, 2020.

[4].Papazian L, Roch A, Charles P E, et al. Effect of statin therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2013, 310(16): 1692-1700.

[5].Sapey E, Patel J M, Greenwood H, et al. Simvastatin improves neutrophil function and clinical outcomes in pneumonia. A pilot randomized controlled clinical trial[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019, 200(10): 1282-1293.

[6].Castiglione V, Chiriacò M, Emdin M, et al. Statin therapy in COVID-19 infection[J]. European Heart Journal—Cardiovascular Pharmacotherapy, 2020.

[7].Dashti‐Khavidaki S, Khalili H. Considerations for statin therapy in patients with COVID‐19[J]. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2020, 40(5): 484-486.

[8].Fedson D S, Opal S M, Rordam O M. Hiding in plain sight: an approach to treating patients with severe COVID-19 infection[J]. MBio, 2020, 11(2).

[9].Tikoo K, Patel G, Kumar S, et al. Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications[J]. Biochemical pharmacology, 2015, 93(3): 343-351.

[10].Shin Y H, Min J J, Lee J H, et al. The effect of fluvastatin on cardiac fibrosis and angiotensin-converting enzyme-2 expression in glucose-controlled diabetic rat hearts[J]. Heart and vessels, 2017, 32(5): 618-627.

[11].De Spiegeleer A, Bronselaer A, Teo J T, et al. The effects of ARBs, ACEIs and statins on clinical outcomes of COVID-19 infection among nursing home residents[J]. medRxiv, 2020.

[12].South A M, Diz D I, Chappell M C. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2020.

[13].Zhang P, Zhu L H, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19[J]. Circulation research, 2020.

本文作者 | BioTalker

閱讀原文