澎湃新聞?dòng)浾邚闹袊?guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院方面獲悉，中國(guó)農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所所長(zhǎng)步志高研究員團(tuán)隊(duì)研究建立了能同時(shí)在小鼠上呼吸道和下呼吸道穩(wěn)定、有效復(fù)制的新冠病毒SARS-CoV-2感染模型。該研究成果已于8月4日在線發(fā)表在《蛋白質(zhì)與細(xì)胞(Protein & Cell)》上，題為“Mouse-adapted SARS-CoV-2 replicates efficiently in the upper and lower respiratory tract of BALB/c and C57BL/6J mice”。

動(dòng)物感染模型對(duì)SARS-CoV-2防治疫苗和藥物研發(fā)及感染與免疫機(jī)制研究至關(guān)重要，其中小鼠感染模型具有無(wú)可替代的價(jià)值。但此前的研究發(fā)現(xiàn)，自然情況下，小鼠對(duì)SARS-CoV-2不易感，表達(dá)SARS-CoV-2入侵細(xì)胞受體—人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（hACE2）轉(zhuǎn)基因小鼠顯著提高了SARS-CoV-2易感性，但也導(dǎo)致包括大腦在內(nèi)的廣泛組織侵噬，作為動(dòng)物感染模型，與SARS-CoV-2主要感染人類(lèi)呼吸系統(tǒng)的實(shí)際情況存在較大偏離。

因此，研發(fā)出對(duì)SARS-CoV-2具有易感性的小鼠感染模型，為深入探索SARS-CoV-2的感染與免疫機(jī)制提供了重要手段。

研究團(tuán)隊(duì)此次利用臨床樣品中分離的SARS-CoV-2病毒株（SARS-CoV-2/HRB26/human/2020/CHN (HRB26)），通過(guò)鼻腔途徑感染4-6周齡BALB/c小鼠，快速傳代14代，獲得一株小鼠適應(yīng)的SARS-CoV-2（HRB26M），感染后第3天和5天鼻甲和肺臟均檢測(cè)到高水平的病毒復(fù)制，并且在8-9月老齡BALB/c小鼠引起典型的肺炎病變。

比較HRB26和HRB26M基因組，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠適應(yīng)導(dǎo)致3處氨基酸位點(diǎn)突變和一處缺失，分別為nsp8蛋白A81T，S蛋白Q498H和N969S，以及S蛋白中臨近裂解位點(diǎn)的675-679位（QTQTN）缺失。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外病毒感染細(xì)胞抑制試驗(yàn)證實(shí)，小鼠適應(yīng)突變沒(méi)有改變病毒對(duì)抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）的敏感性。

利用適應(yīng)株HRB26M建立的小鼠感染模型，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)價(jià)了瑞德西韋不同給藥途徑抑制SARS-CoV-2的體內(nèi)效應(yīng)，證實(shí)肌注和滴鼻聯(lián)合給藥可完全阻止病毒在鼻甲和肺臟的復(fù)制。結(jié)果提示，臨床上使用瑞德西韋治療新冠患者時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合使用肌注和滴鼻兩種給藥方式。

步志高介紹，該BALB/c近交系小鼠是背景最為清晰、應(yīng)用最為廣泛、研究最為深入的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其感染模型的建立，為新冠肺炎候選疫苗和抗病毒藥物的大規(guī)模遴選與評(píng)價(jià)開(kāi)辟了巨大的研究資源。C57BL/6J小鼠是目前最常用的基因敲除背景小鼠品系，其感染模型的建立，為深入探索新冠病毒的感染與免疫機(jī)制提供了重要手段。

博士后王金良、帥磊、王翀和劉任強(qiáng)為該論文共同第一作者，除步志高外，溫志遠(yuǎn)研究員和鐘功勛研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-020-00767-x