原創(chuàng) NR 神經(jīng)前研 收錄于話題#Paper Alert12個(gè)

認(rèn)知與行為

男生愛(ài)打架？試試抑制這類神經(jīng)元

Chen et al., Neuron

@Veronica

新的一部007開(kāi)演了！當(dāng)你走進(jìn)電影院，風(fēng)度翩翩的硬漢James Bond正和一位有著八塊腹肌、面目猙獰的敵人對(duì)峙。隔著屏幕你似乎都能嗅出雙方荷爾蒙的味道——哈，一場(chǎng)肉搏戰(zhàn)馬上就要開(kāi)始了。

電影里的情形或許過(guò)于夸張，但這種同性相斥的現(xiàn)象，確實(shí)在生物界普遍存在。近日，來(lái)自中科院神經(jīng)所的許曉鴻團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，位于下丘腦（hypothalamus）腹側(cè)乳頭體核（ventral premammillary nucleus，PMv）的一類特異表達(dá)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的神經(jīng)元PMv????，在感知與雄性小鼠相關(guān)的信息和調(diào)控攻擊行為中，起了重要的作用。

研究者讓沒(méi)有交配經(jīng)歷的“處男鼠”分別去嗅性腺完好的雄性小鼠、去勢(shì)雄性小鼠、雌性小鼠、幼鼠、雄性或雌性大鼠（大鼠會(huì)捕食小鼠）的尿液，和作為對(duì)照的生理鹽水，同時(shí)通過(guò)鈣信號(hào)記錄技術(shù)（fiber photometry）記錄PMv????神經(jīng)元的活動(dòng)情況。他們發(fā)現(xiàn)，PMv????神經(jīng)元對(duì)各種尿液的反應(yīng)普遍高于生理鹽水，尤其對(duì)性腺完好雄性小鼠尿液的反應(yīng)強(qiáng)度竟然是其他尿液的3至5倍。而相比于雄鼠，雌鼠似乎對(duì)不同的尿液并沒(méi)有特別明顯的選擇性。也就是說(shuō)，“處男鼠”的PMv????神經(jīng)元，似乎能特異性地“嗅出”同類雄性小鼠的尿液信號(hào)。

通過(guò)對(duì)尿液的組分分析，研究者發(fā)現(xiàn)尿液中高分子量（high molecular weight）的成分在這個(gè)過(guò)程中起了重要的作用。如果將高分子量成分中的尿蛋白純化出來(lái)，同樣能引起“處男鼠”PMvD????神經(jīng)元的特異性反應(yīng)。

圖1：“處男鼠”的PMv????神經(jīng)元嗅不同尿液樣品和生理鹽水時(shí)的鈣信號(hào)變化

- Chen et al., Neuron -

接著，研究者導(dǎo)演了小鼠版的007橋段，將一只雄性小鼠扔到了“處男鼠”的籠子里，讓兩只自由活動(dòng)的雄鼠單獨(dú)相處，同時(shí)記錄PMv????神經(jīng)元的鈣信號(hào)。他們發(fā)現(xiàn)，在兩只雄鼠身體相互接觸、互嗅對(duì)方生殖器，以及攻擊對(duì)方時(shí)，PMv????神經(jīng)元被選擇性激活了。尤其是在嗅對(duì)方生殖器時(shí)，鈣信號(hào)強(qiáng)度是身體接觸或攻擊對(duì)方時(shí)的2.5到5倍。有趣的是，如果殺死或者抑制這類神經(jīng)元，則發(fā)現(xiàn)“處男鼠“對(duì)雄性侵略者的攻擊性行為大大減少，而且對(duì)性腺完好雄鼠尿液的偏好也很大程度地減弱了。

圖2，左：投射到PMv????的v-BNST神經(jīng)元在嗅雄鼠尿液和雌鼠尿液時(shí)的鈣信號(hào)響應(yīng)；右：抑制上游v-BNST神經(jīng)元后，PMv????神經(jīng)元對(duì)雄鼠尿液的選擇性反應(yīng)消失

- Chen et al., Neuron -

究竟是哪個(gè)腦區(qū)接收了上游的嗅覺(jué)信號(hào)，然后投射到PMv????讓其產(chǎn)生選擇性反應(yīng)呢？通過(guò)逆行示蹤（retrograde tracing）的方法，研究者將目標(biāo)最終鎖定在v-BNST（腹側(cè)終紋床核）腦區(qū)。v-BNST位于感知化學(xué)信號(hào)的鼻犁器的下游，如果在給“處男鼠“嗅各種尿液的同時(shí)記錄投射到PMv????的v-BNST神經(jīng)元的鈣信號(hào)，他們發(fā)現(xiàn)，同PMv????一樣，這一群神經(jīng)元對(duì)性腺完好的雄鼠尿液也能產(chǎn)生選擇性反應(yīng)。如果抑制掉v-BNST神經(jīng)元活性，PMv????對(duì)雄鼠尿液的選擇性反應(yīng)也同時(shí)消失了。

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.025

時(shí)間間隔學(xué)習(xí)少不了內(nèi)嗅皮層

Heys et al., Cell Rep

@航跡云

類似于“心里默數(shù)10秒”的能力，依賴于我們對(duì)時(shí)間流逝的感知與判斷。從神經(jīng)科學(xué)的角度上來(lái)講，時(shí)間的流逝可以粗略分為兩大類：內(nèi)隱時(shí)間（implicit time）和外顯時(shí)間（explicit time）。這兩者的本質(zhì)區(qū)別在于，生物有意識(shí)地使用后者積極主動(dòng)用來(lái)控制行為，而前者只是生物被動(dòng)感知而得的。前人的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)告訴我們，大腦里可能有很多個(gè)“鐘”在記錄著時(shí)間流逝，這些“鐘”可能同步工作，控制著一個(gè)統(tǒng)一的時(shí)間（single-clock hypothesis)，也可能分別獨(dú)立記錄不同的時(shí)間（multiple-clocks hypothesis）。

MEC（medial entorhinal cortex，中側(cè)內(nèi)嗅皮層）有編碼內(nèi)隱時(shí)間的功能，但它是否對(duì)外顯時(shí)間及其相關(guān)的行為有影響呢？在這篇研究里，小鼠在虛擬現(xiàn)實(shí)環(huán)境下，被訓(xùn)練在一道門前靜等4秒，4秒過(guò)后，通往獎(jiǎng)勵(lì)的道路才會(huì)打開(kāi)，而沒(méi)等夠4秒就不能前進(jìn)。訓(xùn)練后的實(shí)驗(yàn)里，這道門被隱藏起來(lái)了，但小鼠仍然需要等待相同的時(shí)長(zhǎng)以繼續(xù)前往獎(jiǎng)勵(lì)方向。這樣“默數(shù)4秒才能前進(jìn)”的任務(wù)，就得靠大腦對(duì)外顯時(shí)間的編碼了。利用光遺傳學(xué)，在訓(xùn)練期間抑制MEC，能導(dǎo)致小鼠無(wú)法學(xué)習(xí)4秒門前靜等的任務(wù)（門前等待時(shí)長(zhǎng)顯著小于對(duì)照組），然而在已經(jīng)學(xué)會(huì)任務(wù)的小鼠里，抑制MEC并不會(huì)影響小鼠的等待時(shí)長(zhǎng)。這說(shuō)明，在學(xué)習(xí)過(guò)程中，MEC的活動(dòng)是必不可少的；但是外顯時(shí)間一旦內(nèi)化，就不再需要MEC了。

然而需要注意的是，在一個(gè)靜等間隔任務(wù)里，不僅僅只需要外顯時(shí)間，還需要及時(shí)的動(dòng)作抑制以及合時(shí)宜的動(dòng)作激發(fā)。自己是否等待了足夠的時(shí)間，也可以通過(guò)前進(jìn)后的反饋來(lái)判斷。這些因素也是學(xué)習(xí)該任務(wù)的關(guān)鍵，抑制MEC也不一定只是打亂了外顯時(shí)間。

-Heys et al., Cell Rep -

doi: 10.1016/j.celrep.2020.108163

系統(tǒng)與網(wǎng)絡(luò)

該怎么記住你的朋友？

試試海馬體CA2區(qū)的尖波漣漪

Oliva et al., Nature

@圖圖

當(dāng)你的腦海中重復(fù)放映某個(gè)片段，久而久之，記憶就會(huì)被深深地固定在你大腦中。目前，我們只知道空間記憶（spatial memory）的鞏固依賴于NREM睡眠（non-rapid-eye-movement sleep）時(shí)的海馬體SWRs（sharp-wave ripples，尖波漣漪）。這種極高頻的神經(jīng)振蕩可以重新激活相關(guān)的海馬體位置細(xì)胞，就像給大腦的空間記憶按下了重播鍵。

然而，海馬體不僅僅編碼空間記憶，也與很多其他類型的陳述性記憶有關(guān)，其中就包括社會(huì)記憶。所以，海馬體的SWRs是否也可以加固這些非空間記憶呢？近日，來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)，與社會(huì)記憶密不可分的海馬體CA2區(qū)中，部分錐體細(xì)胞（pyramidal neurons）在小鼠對(duì)陌生同類的社會(huì)探索中激活，并且這些在探索中活躍的細(xì)胞群體也會(huì)在SWRs期間經(jīng)歷二次激活。研究者們利用閉環(huán)式光激活系統(tǒng)打亂CA2的SWRs，發(fā)現(xiàn)社會(huì)記憶的召回受到損傷；相反，如果在后睡眠期觸發(fā)CA2的SWRs，則會(huì)促進(jìn)社會(huì)記憶的鞏固。

同時(shí)，他們注意到，海馬體不同區(qū)域的SWRs功能并不相同，例如CA3的SWRs對(duì)空間記憶至關(guān)重要，但CA2的SWRs則更針對(duì)社會(huì)記憶。

因此，這篇研究揭示了SWRs介導(dǎo)的海馬體細(xì)胞“重播”，可以將近期活動(dòng)經(jīng)歷的時(shí)空及感知信息整合成更高級(jí)的記憶表征。如果你能想起昨天宴會(huì)上遇到的新朋友，很有可能是你的海馬體CA2神經(jīng)元在你睡著的時(shí)候悄悄“告訴”你的。

- Oliva et al., Neuron -

doi: 10.1038/s41586-020-2758-y

MoSeq：小鼠動(dòng)作片的科學(xué)打開(kāi)方式

Wiltschko et al., Nat. Neurosci

@Veronica

在一個(gè)漆黑的房間，一只小鼠孤零零地站在圓形平臺(tái)上，不時(shí)旋轉(zhuǎn)，奔跑，匍匐，起身，仿佛正陶醉在自己的獨(dú)角戲里。此時(shí)此刻，它不知道頭頂正有一臺(tái)深度相機(jī)在捕捉著它的一舉一動(dòng)。它也不知道，在舞臺(tái)隔壁的房間，有一群來(lái)自哈佛大學(xué)的“數(shù)據(jù)黑客”正在試圖解碼它動(dòng)作的語(yǔ)言。

這群 “數(shù)據(jù)黑客”并沒(méi)有企圖破壞地球，他們其實(shí)正在驗(yàn)證一個(gè)大膽而絕妙的設(shè)想：正如人類的語(yǔ)言由不同的音節(jié)（syllables）組成，由特定的語(yǔ)法（grammar）串聯(lián)，動(dòng)物的行為是否也可以被解構(gòu)成不同的音節(jié)和語(yǔ)法呢？比如起立，轉(zhuǎn)身，飛奔等這些短暫的動(dòng)作，就是行為學(xué)“音節(jié)”（behavioural ‘syllables’），動(dòng)作之間過(guò)渡的方式，就是行為學(xué)“語(yǔ)法”（behavioural ‘grammar’）。如果掌握了這些音節(jié)和語(yǔ)法，我們是否就能理解動(dòng)物行為的語(yǔ)言呢？

當(dāng)然，這群來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究者理解動(dòng)物語(yǔ)言的目的，并不在于如何科學(xué)地飼養(yǎng)寵物。他們更關(guān)心如何更好地檢測(cè)藥物的有效性。在給將近700只小鼠們分別喂食了16種不同的精神藥物后，研究者用深度相機(jī)，給每一只小鼠分別拍下20分鐘的3D行為視頻。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)，他們將這些行為視頻的信息解碼成了代表不同動(dòng)作組分的“音節(jié)”，以及動(dòng)作組分之間過(guò)渡規(guī)律的“語(yǔ)法”。最后，他們將這些信息投喂給線性分類器（linear classifier），以此來(lái)“逆向推測(cè)”不同的小鼠所服用的藥物以及劑量。他們稱這種方法為“動(dòng)作測(cè)序”（Motion Sequencing，MoSeq），相比于用傳統(tǒng)的2D信息（比如速度，位置等參數(shù)）線性分類，采用“音節(jié)、語(yǔ)法”的動(dòng)作測(cè)序法能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的種類和喂食的劑量。

圖1：不同藥物影響下的小鼠行為信息（位置信息、速度信息、多種2D信息、MoSeq信息）分別經(jīng)過(guò)線性分類器分類后的F1值分布（F1值能反映分類準(zhǔn)確度）

- Wiltschko et al., Nat. Neurosci -

不僅如此，利用他們的算法，不論是不同大類的藥物之間（比如興奮劑，抗抑郁藥，抗焦慮藥），還是同一大類的藥物之間（比如同屬于神經(jīng)安定劑的氟哌啶醇和利培酮），大多數(shù)情況下只需要大約５個(gè)行為“音節(jié)”就可以互相區(qū)分這些藥物誘發(fā)的不同行為特征。也就是說(shuō)，只需要少量的特征行為“音節(jié)”，算法就能描述出小鼠服用特定藥物后產(chǎn)生的表型。比如，甲基安非他命5個(gè)特征的行為“音節(jié)”中主要包含了幾種向前運(yùn)動(dòng)的姿勢(shì)，其中有3個(gè)和莫達(dá)非尼的特征行為“音節(jié)”相同，而莫達(dá)非尼的另外2個(gè)行為“音節(jié)”則與探索性動(dòng)作有關(guān)。

最后，為了證明MoSeq的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，研究者通過(guò)同樣的方法檢測(cè)藥物是否可以糾正自閉癥小鼠模型（Cntnap2突變小鼠模型）的異常行為。他們發(fā)現(xiàn)，相比于野生型小鼠，自閉癥小鼠模型有16個(gè)行為“音節(jié)”和和野生型小鼠顯著不同。在臨床上，利培酮常用于治療自閉癥患者過(guò)度活躍和攻擊性行為，當(dāng)給小鼠喂食利培酮后，這16種顯著不同的行為“音節(jié)”中有７種被完全糾正了，７種被部分糾正了，另外２種則沒(méi)有明顯改變。但不容忽視的是，利培酮也造成了不少其他行為“音節(jié)”的變化，這說(shuō)明利培酮在治療自閉癥小鼠的異常行為的同時(shí)也會(huì)引發(fā)副作用。和利培酮相似，另外兩種新藥（洛沙平、舒必利）也會(huì)不同程度地糾正自閉小鼠模型的異常行為，但同時(shí)也不可避免地帶來(lái)了副作用。

圖2，a：野生型和CNTNAP2突變型小鼠在被喂食生理鹽水后行為“音節(jié)”的分布；圖2，b：野生型和CNTNAP2突變型小鼠在被喂食生理鹽水和利培酮（RISP）、洛沙平（LOX）、舒必利（SULP）后行為“音節(jié)”的分布

-Wiltschko et al., Nat. Neurosci-

MoSeq如果能運(yùn)用在藥物研發(fā)上將會(huì)大有潛力，這些行為“音節(jié)”不僅可以檢測(cè)已有藥物的療效，也可以作為考量新藥效果和副作用的標(biāo)準(zhǔn)。開(kāi)個(gè)腦洞，如果有一天MoSeq能學(xué)會(huì)解析人類行為的“音節(jié)”和“語(yǔ)法”，讀懂人類的肢體語(yǔ)言是不是只需要電腦和相機(jī)就足夠了？

doi: 10.1038/s41593-020-00706-3

編碼目光的神經(jīng)元

Pryluk et al., Nature

@狗尾巴花

目光（gaze）是靈長(zhǎng)類動(dòng)物社交的重要組成部分，我們通過(guò)目光來(lái)判斷潛在的利害。其中，直接目光接觸（direct gaze）常常具有攻擊性，而回避目光（averted gaze）則是順?lè)谋憩F(xiàn)。此前的研究表明，直接目光接觸能引起靈長(zhǎng)類動(dòng)物的焦慮情緒，并激發(fā)杏仁核（amygdala）活動(dòng)。杏仁核活動(dòng)異常與目光回避（gaze avoidance）有關(guān)，后者是許多神經(jīng)發(fā)育障礙和社交障礙的典型癥狀。

目光不僅本身是一種效價(jià)信號(hào)（valence，指情感品質(zhì)，涉及事件、對(duì)象或情況的內(nèi)在吸引力或厭惡性），也可以用作預(yù)測(cè)潛在的獎(jiǎng)賞與懲罰。因此，我們有理由推測(cè)，大腦對(duì)目光與效價(jià)的編碼（coding）可能有相似的機(jī)制，而目光和結(jié)果預(yù)測(cè)（outcome expectation）可能也有共同的神經(jīng)元編碼；并且，在這三項(xiàng)認(rèn)知功能中，杏仁核都應(yīng)當(dāng)扮演了重要角色。

為了驗(yàn)證這些猜測(cè)，研究人員采取了HIT（human intruder test，人類入侵者試驗(yàn)），對(duì)兩只猴子被試進(jìn)行了底外側(cè)杏仁核（basolateral complex）及ACC（anterior cingulate cortex，前扣帶皮層）單細(xì)胞記錄，并觀察分析了它們的眼動(dòng)信號(hào)、面部表情和生理活動(dòng)指標(biāo)等一系列行為學(xué)表現(xiàn)。

在HIT中，猴子面對(duì)著液晶顯示器，顯示器中的百葉窗后“坐著”一個(gè)人類入侵者。每次百葉窗開(kāi)啟時(shí)，人類要么與猴子進(jìn)行EC（eye contact，直接目光接觸），要么NEC（no eye contact，移開(kāi)目光）。而經(jīng)典條件反射實(shí)驗(yàn)中有兩種情況：欲望條件反射（appetitive conditioning，實(shí)驗(yàn)中為液體獎(jiǎng)勵(lì)）和厭惡條件反射（aversive conditioning，實(shí)驗(yàn)中為噴氣）。HIT和經(jīng)典條件反射實(shí)驗(yàn)以偽隨機(jī)順序出現(xiàn)。

眼動(dòng)追蹤結(jié)果表明，猴子在HIT中對(duì)人類的眼部區(qū)域的興趣更濃厚。研究人員進(jìn)一步量化了猴子的面部表情，發(fā)現(xiàn)它們?cè)谌肭终哌M(jìn)行直接目光接觸的時(shí)候會(huì)做出更多表情。這些結(jié)果與猴子的心率和心率變化（heart-rate variability）一起表明，在面對(duì)人類入侵者的直接目光接觸時(shí)，猴子會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激、威脅和防御反應(yīng)。

在各個(gè)經(jīng)典條件反射實(shí)驗(yàn)中，猴子們迅速學(xué)會(huì)了區(qū)分和預(yù)測(cè)百葉窗開(kāi)啟后的結(jié)果。它們只會(huì)在噴氣前后閉眼、在液體獎(jiǎng)勵(lì)出現(xiàn)前吸氣；欲望和厭惡條件反射中的心率及心率變化模式，則分別與EC或NEC類似。這表明，猴子對(duì)兩種經(jīng)典條件反射實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果（outcome，即US，實(shí)驗(yàn)中的“液體獎(jiǎng)勵(lì)”或“噴氣”）和預(yù)測(cè)（expectation，即CS，實(shí)驗(yàn)中的“百葉窗開(kāi)啟”）有不同的反應(yīng)。

那么，與之相對(duì)的杏仁核與ACC中的神經(jīng)元活動(dòng)又如何呢？

單細(xì)胞記錄結(jié)果顯示，經(jīng)典條件反射實(shí)驗(yàn)中，杏仁核與ACC中的神經(jīng)元都對(duì)欲望/厭惡條件反射中的US和CS作出反應(yīng)，且能區(qū)分CS的效價(jià)，但杏仁核中的神經(jīng)元更多地參與US的效價(jià)區(qū)分（圖1c/d）。更多的杏仁核神經(jīng)元會(huì)參與HIT，并對(duì)不同目光情況（EC和NEC）進(jìn)行分辨（圖1f）。在杏仁核與ACC中，鮮有同時(shí)響應(yīng)目光和效價(jià)的神經(jīng)元（圖1g）。與此前的研究結(jié)果相符的是，相比響應(yīng)效價(jià)的神經(jīng)元，杏仁核中響應(yīng)目光的神經(jīng)元數(shù)量并不多。然而，單個(gè)神經(jīng)元在群體層面的貢獻(xiàn)并不一定需要顯著響應(yīng)；研究人員對(duì)神經(jīng)元群體進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，杏仁核與ACC能夠在群體層面區(qū)分CS和US的效價(jià)，但只有杏仁核能夠分辨目光的效價(jià)（圖1h）。

圖1：ACC（黃色）= 前扣帶皮層，AMY（紫色）= 杏仁核

- Pryluk et al., Nature -

因此，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)效價(jià)的判斷（獎(jiǎng)賞和厭惡）和對(duì)目光的區(qū)分（直接目光接觸和移開(kāi)目光）共享一套神經(jīng)回路；這說(shuō)明，社會(huì)價(jià)值（social value）可能是從原始增強(qiáng)物（primary reinforcer，生物本能的一部分）的價(jià)值中進(jìn)化而來(lái)，或者兩者相互平行。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種根據(jù)目光解碼價(jià)值的方式。目光和結(jié)果（US）之間的“總體活動(dòng)”支持了傳統(tǒng)的HIT結(jié)果：厭惡性結(jié)果與捕食者的凝視/同伴的威脅相似。

這項(xiàng)研究對(duì)靈長(zhǎng)類杏仁核的社交互動(dòng)（目光）、效價(jià)和結(jié)果預(yù)測(cè)編碼方式提供了一些啟示，并為我們理解社交焦慮提供了一個(gè)框架，更有可能幫助我們理解為什么焦慮癥、抑郁癥和社交受損常常一同發(fā)作。

doi: 10.1038/s41586-020-2740-8

細(xì)胞與網(wǎng)絡(luò)

會(huì)痛的神經(jīng)元能介導(dǎo)炎癥

Michoud et al., Nat. Biotechnol

@圖圖

我們可以嘗酸甜苦辣，聽(tīng)蟲(chóng)鳴鳥(niǎo)叫，感受人生百態(tài)，是因?yàn)槲覀冎苌砩舷露急椴贾叨确只母杏X(jué)神經(jīng)元（sensory neuron），這些神經(jīng)元可以將我們接觸到的任何刺激轉(zhuǎn)換為信息傳遞給大腦。疼痛，作為一種不愉快的感覺(jué)，實(shí)際對(duì)人體有著警示作用，它的出現(xiàn)告訴我們可能存在的機(jī)能損傷。通常，有害刺激可激活傷害感受器（nociceptors）的感受神經(jīng)元造成疼痛，同時(shí)也會(huì)增加毛細(xì)血管的通透性加大血流量從而產(chǎn)生神經(jīng)炎癥。然而引起疼痛的傷害感受器，是否能與免疫系統(tǒng)直接相互作用，還猶未可知。

近日，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家們，合作開(kāi)發(fā)了一種可完全植入的充電式的無(wú)線光電神經(jīng)激活技術(shù)，亞毫米級(jí)別的發(fā)光二極管被嵌入在坐骨神經(jīng)中可以選擇性地光控傷害感受器的神經(jīng)調(diào)節(jié)。利用這項(xiàng)新技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)元不僅可以引發(fā)疼痛，也可以直接與免疫系統(tǒng)溝通激發(fā)炎癥。他們?cè)谧杂苫顒?dòng)的小鼠中精確地激活傷害感受神經(jīng)元，小鼠不僅表現(xiàn)出疼痛的癥狀，證明這些神經(jīng)元可以正常的將信息傳遞給脊髓，同時(shí)，研究者們注意到小鼠的后爪出現(xiàn)輕微地發(fā)紅，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)發(fā)紅的皮膚處免疫細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子的分泌都顯著增加。這個(gè)研究利用改進(jìn)的光激活技術(shù)揭示了傷害感受神經(jīng)元與免疫系統(tǒng)的緊密聯(lián)系，為將來(lái)的炎癥治療提供了新的方向。

- Michoud et al., Nat. Biotechnol -

doi: 10.1038/s41587-020-0673-2

LTP后的突觸間交流，

多虧膠質(zhì)細(xì)胞趁早“收手”

Henneberger et al., Neuron

@阿莫東森

突觸交流，很多時(shí)候靠的都是谷氨酸（glutamate）。這種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在釋放后，就會(huì)迅速被圍在突觸周圍、高效的星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）吸收，分解，從而限制后突觸神經(jīng)元受到的興奮性信號(hào)。然而，在LTP（long-term potentiation，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）中，突觸之間的交流效率經(jīng)受上調(diào)，這個(gè)上調(diào)的介導(dǎo)機(jī)制，或許也包括了星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定細(xì)胞過(guò)程。在本周的一篇論文中，作者團(tuán)隊(duì)描述了LTP能使星形膠質(zhì)細(xì)胞撤回“觸手”，從而使得谷氨酸的吸收、分解更加緩慢的過(guò)程。

首先，通過(guò)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行雙光子成像，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在海馬體CA3-CA1突觸中誘導(dǎo)LTP，能使星形膠質(zhì)細(xì)胞的PAP（peri-synaptic processes，即上文提到的“觸手”，包裹著突觸，并吸收和分解釋放出的谷氨酸）體積減少（圖1）。

圖1，左：CA3-CA1突觸的LTP誘導(dǎo)；紅色箭頭指的是進(jìn)行誘導(dǎo)的時(shí)間點(diǎn)（第0分鐘），橙圈為誘導(dǎo)出LTP的突觸交流效率，綠圈為控制組；圖1，右：在誘導(dǎo)出LTP的實(shí)驗(yàn)組中，PAP VF（volume fraction，體積比）逐步降低。

- Henneberger et al., Neuron -

確認(rèn)PAP體積下降之后，研究人員用FRAP（fluorescence recovery after photobleaching，光漂白后的熒光恢復(fù)）進(jìn)一步確認(rèn)了PAP之間的擴(kuò)散耦合度（diffusion coupling），并發(fā)現(xiàn)耦合度在LTP實(shí)驗(yàn)組下降了。團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，這很可能是由于PAP在LTP誘導(dǎo)后被撤回所導(dǎo)致的。緊接著這個(gè)猜想，研究人員用雙色STED（STimulated Emission Depletion，受激放射消去）顯微法，終于確定在神經(jīng)元經(jīng)過(guò)LTP誘導(dǎo)的樹(shù)突棘周圍，PAP的體積比顯著下調(diào)了，更多的PAP出現(xiàn)在遠(yuǎn)離樹(shù)突棘的地方。

接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)想要闡明LTP誘導(dǎo)導(dǎo)致的PAP撤回，究竟有什么樣的分子機(jī)制。他們探究了可能影響PAP活動(dòng)的各種機(jī)制，最后發(fā)現(xiàn)如果抑制NKCC1，一個(gè)鈉、鉀、氯離子共同運(yùn)輸?shù)鞍祝╟o-transporter），就能防止PAP的體積比下降。

抓住NKCC1這個(gè)線索，研究人員探究了NKCC1的一個(gè)下游細(xì)胞機(jī)制，即cofilin-1的磷酸化調(diào)控。Cofilin-1是一個(gè)根據(jù)pH調(diào)控肌動(dòng)蛋白纖維多聚化（actin filament polymerisation），從而控制PAP變化的結(jié)構(gòu)蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，cofilin-1的磷酸化，能防止LTP誘導(dǎo)導(dǎo)致的PAP撤回。

有趣的是，通過(guò)進(jìn)一步對(duì)谷氨酸進(jìn)行成像，研究人員發(fā)現(xiàn)PAP撤回能導(dǎo)致谷氨酸擴(kuò)散距離變遠(yuǎn)，因此能激活突觸外的谷氨酸NMDA受體（extrasynaptic NMDARs），這可能在學(xué)習(xí)與記憶中有重要意義。另外，團(tuán)隊(duì)還將這個(gè)假說(shuō)搬到了活體小鼠上，發(fā)現(xiàn)胡須刺激導(dǎo)致的LTP也能在活體小鼠腦中導(dǎo)致PAP體積比下調(diào)。

doi: 10.1016/j.neuron.2020.08.030

疾病與治療

家族性精神疾病風(fēng)險(xiǎn)下，

大腦會(huì)有怎樣的成長(zhǎng)軌跡？

Sugranyes et al., J. Child Psychol. Psychiatry

@肖本

SzO（schizophrenia，精神分裂癥）和BpO（bipolar disorder，雙相情感障礙）都受遺傳因素影響，都可能表現(xiàn)出精神病譜系（psychotic spectrum）上的癥狀，且均與兒童與青少年時(shí)期的大腦發(fā)育有密切聯(lián)系。來(lái)自西班牙的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)六至十七歲、具有FHR（Familial High Risk，高家族性風(fēng)險(xiǎn)）的青少年和對(duì)照組進(jìn)行了為期四年以上的追蹤調(diào)查，觀察皮層厚度（cortical thickness）和皮層表面積（cortical surface area）等指標(biāo)的發(fā)展軌跡，并用量表區(qū)分經(jīng)歷過(guò)精神病癥狀和沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)癥狀的人群。

觀察實(shí)驗(yàn)伊始的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)出癥狀的FHR組，起初其皮層厚度并無(wú)區(qū)別，而表面積則比其他組小。進(jìn)一步分組，則可以看出SzO組的表面積整體更小，與是否表現(xiàn)出癥狀無(wú)關(guān)，而B(niǎo)pO組則是只有癥狀者的表面積較小。研究者解讀稱，表面積方面的差別或許反映了SzO組的某種普遍特性，而對(duì)于BpO組則標(biāo)志著具體癥狀方面的區(qū)別。

隨著時(shí)間的變化，有癥狀的FHR組，其皮層將更快地變薄。令人驚訝的是，兩個(gè)FHR組的表面積卻均比對(duì)照組下降得慢。分組來(lái)看，無(wú)癥狀SzO組表面積的縮減要慢于有癥狀組，因此這或許反映了某種具有保護(hù)性的變化；有癥狀的BpO組，雖然表面積變化是最小的，但其皮層厚度的減少仍較多，因此并沒(méi)有改變?cè)摻M成員前額葉灰質(zhì)體積縮水的局面。

總之，該研究在影像學(xué)層面考察了家庭風(fēng)險(xiǎn)對(duì)精神疾病的影響，指出了使用多個(gè)形態(tài)指標(biāo)（morphometric measures）刻畫(huà)大腦發(fā)展軌跡的重要性，也為日后更細(xì)致地分析家庭風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)高危人群的研究或措施打下了基礎(chǔ)。

doi: 10.1111/jcpp.13321

不同壓力下的小鼠，各有各的不幸

Du Preez et al., Transl. Psychiatry

@肖本

無(wú)論是反復(fù)的腹腔注射（intraperitoneal injection）還是社交孤立（social isolation），都會(huì)給小鼠帶來(lái)壓力，造成生理上的變化，以至于引發(fā)焦慮樣或抑郁樣的行為（anxiety- and depressive-like behaviours）。但是，這兩種物理性和社會(huì)性的壓力所帶來(lái)的不良影響有什么具體區(qū)別呢？近日，來(lái)自倫敦國(guó)王學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地研究了這一問(wèn)題。他們所對(duì)比的四組小鼠分別是對(duì)照組、連續(xù)六周經(jīng)歷每日腹腔注射的物理壓力組（physical stress）、連續(xù)六周獨(dú)處的心理壓力組（psychological stress）和兩種壓力皆有的復(fù)合壓力組（combined stress），每個(gè)組別的行為變化、壓力下的激素變化、免疫因子指標(biāo)乃至神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的不同均得到了記錄。

結(jié)合他們所收集的多種數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為，物理壓力組的注射導(dǎo)致了HPA（hypothalamus-pituitary-adrenal axis，下丘腦-垂體-腎上腺軸）的過(guò)度激活（hyperactivity）。同時(shí)，物理壓力組中，小鼠大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）的激活程度更高，而小膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致新生神經(jīng)元凋亡，這或許可以解釋行為層面上小鼠表現(xiàn)出來(lái)的焦慮樣行為。與之相對(duì)的是，心理壓力組中小鼠的HPA有所減退（hypoactive），小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡更頻繁。種種生理變化的結(jié)果可能是突觸修剪（synaptic pruning）的減少，由此而產(chǎn)生抑郁樣的行為。

- Du Preez et al., Transl. Psychiatry -

非常有趣的是，在復(fù)合壓力組中的小鼠雖然“風(fēng)雨交加”，其所表現(xiàn)出來(lái)的生理與行為變化卻并非前兩組的簡(jiǎn)單疊加。研究人員并沒(méi)有觀察到HPA軸或神經(jīng)免疫方面的變化，而不同主要集中在血清中各個(gè)免疫因子的水平和海馬體細(xì)胞分化的減少上，且小鼠亦只表現(xiàn)出焦慮樣的行為。研究人員表示，心理壓力所產(chǎn)生的的效應(yīng)可能在一定程度上被物理壓力覆蓋掉了，因?yàn)楹笳吲c痛覺(jué)系統(tǒng)（nociception）有著更緊密的聯(lián)系。

最后，值得一提的是，三組小鼠中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞方面的變化全部集中在海馬體的齒狀回（dentate gyrus）處，而沒(méi)有在前額葉的樣本中觀察到。

doi: 10.1038/s41398-020-01000-3

星形膠質(zhì)細(xì)胞，阻礙恐懼記憶形成，不怕！

Li et al., Neuroscience

@小田

在背書(shū)的時(shí)候， 有多少同學(xué)幻想自己可以擁有過(guò)目不忘記住一切的能力呢？但是，不是所有記憶都是我們需要的，或者我們有時(shí)候大腦會(huì)忘記一些恐懼記憶，來(lái)自我保護(hù)。反復(fù)回憶創(chuàng)傷性事件（traumatic event）可能是有害的。大約三分之一經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重創(chuàng)傷的人會(huì)發(fā)展成創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD），以閃回（flashbacks）和噩夢(mèng)的形式重新經(jīng)歷創(chuàng)傷事件，其他人則會(huì)出現(xiàn)恐慌癥（panic disorder）、恐懼癥（phobias）或抑郁癥（depression）。

那有什么辦法阻止回憶創(chuàng)傷性事件對(duì)人們的二次傷害呢？目前的治療方法包括讓患者重新面對(duì)創(chuàng)傷性事件。有控制的再暴露可以幫助個(gè)體學(xué)習(xí)新的應(yīng)對(duì)策略。但是，現(xiàn)有方法并不能抹去最初的恐懼記憶。

那么如果可以利用新記憶不穩(wěn)定的特性呢？通過(guò)阻止新恐懼記憶的鞏固從而避免產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶痕跡的形成。段樹(shù)民教授團(tuán)隊(duì)的研究人員李玉蘭等人用通過(guò)光遺傳學(xué)（optogenetics）在體內(nèi)特異性激活（specific activation）大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte）的方式，阻止大鼠大腦的記憶鞏固（memory consolidation），防止動(dòng)物形成對(duì)壓力事件的持久記憶（腳部電擊）。在這項(xiàng)研究中，大鼠在特定房間內(nèi)習(xí)得將足部電擊與聲調(diào)聯(lián)。之后，大鼠每當(dāng)進(jìn)入房間時(shí)就開(kāi)始呆滯，這是一種恐懼的跡象。即使沒(méi)有聲音刺激，這種情況也會(huì)發(fā)生。

- Li et al., Neuroscience -

通過(guò)光遺傳學(xué)方法激活GFAP-ChR2-EYFP大鼠腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，增加了細(xì)胞外ATP和腺苷（adenosine）的濃度，從而在學(xué)習(xí)事件短期時(shí)間窗內(nèi)破壞記憶固化，減少情景恐懼記憶（contextual fear memory）。此外，顱內(nèi)（intracerebral）或腹腔（intraperitoneal）注射A1R拮抗劑（agonist）可以直接激活這些腺苷A1受體（A1Rs），與激活星形膠質(zhì)細(xì)胞相同。

這種類型的藥物有一天可能會(huì)幫助那些患有與恐懼相關(guān)的疾病，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和恐懼癥的患者。

doi: 10.7554/eLife.57155

空氣污染如何影響孤獨(dú)癥？

Frye et al., Mol. Psychiatry

@狗尾巴花

孤獨(dú)癥是一種病因復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，目前學(xué)界認(rèn)為它是一系列基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果?？諝赓|(zhì)量是環(huán)境因素的重要組成部分，細(xì)顆粒物（PM2.5）濃度則更是人們熟知的空氣質(zhì)量量化標(biāo)準(zhǔn)。此前的研究表明，包括PM2.5暴露（exposure）在內(nèi)的空氣污染與孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。然而，我們對(duì)“PM2.5如何影響孤獨(dú)癥”依然知之甚少。

考慮到環(huán)境因素暴露與疾病發(fā)病之間通常相隔時(shí)間較長(zhǎng)，我們需要找到一種能夠長(zhǎng)期存在的影響——研究人員認(rèn)為，線粒體是一種能夠被環(huán)境因素（PM2.5）影響的細(xì)胞器，而其功能紊亂則與孤獨(dú)癥有關(guān)。因此，研究人員作出假設(shè)，空氣污染可以通過(guò)影響線粒體而影響孤獨(dú)癥。為此，他們收集了全美國(guó)范圍內(nèi)102名兒童的血液樣本（96名孤獨(dú)癥患者，3名孤獨(dú)癥患者的正常兄弟姐妹，3名正常發(fā)育的兒童），并通過(guò)一系列量表測(cè)量了他們的行為（Aberrant行為檢測(cè)表和社會(huì)響應(yīng)量表，Aberrant Behavior Checklist and Social Responsiveness Scale）和神經(jīng)發(fā)育狀況（Vineland適應(yīng)性行為量表，Vineland Adaptive Behavior Scale）。被試的父母則提供了其出生時(shí)家庭住宅的郵編，以供研究人員在官方系統(tǒng)內(nèi)搜索母親在孕中期和孕晚期的PM2.5暴露情況，計(jì)算PM2.5暴露的平均值和最大值。

研究結(jié)果表明，在沒(méi)有神經(jīng)發(fā)育退行（neurodevelopmental regression）歷史的孤獨(dú)癥患者中，產(chǎn)前暴露于高PM2.5平均值/最高值與低線粒體呼吸作用相關(guān)；有神經(jīng)發(fā)育退行的孩子則相反，產(chǎn)前高PM2.5暴露與高線粒體呼吸作用相關(guān)。確立了PM2.5對(duì)線粒體的影響后，研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了中介作用（mediation）分析和結(jié)構(gòu)方程建模（Structural equation modeling），以研究PM2.5、線粒體活動(dòng)和孤獨(dú)癥之間的關(guān)系。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了三者之間的一系列直接或間接關(guān)聯(lián)，且主要根據(jù)孤獨(dú)癥患兒是否有神經(jīng)發(fā)展退行歷史建立了兩個(gè)模型（下圖左為有退行歷史，右為沒(méi)有）。

- Frye et al., Mol. Psychiatry -

研究人員認(rèn)為，這項(xiàng)研究揭示了空氣污染通過(guò)對(duì)線粒體造成長(zhǎng)期影響，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生/增加日后患病風(fēng)險(xiǎn)。他們提出，未來(lái)對(duì)孤獨(dú)癥的研究需要考慮將環(huán)境因素納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，且對(duì)線粒體的保護(hù)/干預(yù)有可能能夠幫助預(yù)防/治療孤獨(dú)癥。

前景很光明，現(xiàn)實(shí)卻未必。這項(xiàng)研究有幾個(gè)比較大的局限，在使用其結(jié)果時(shí)需要格外注意。首先，作為一個(gè)“全美國(guó)范圍”的實(shí)驗(yàn)，102個(gè)樣本確實(shí)比較小，對(duì)照組也幾乎形同虛設(shè)；這直接導(dǎo)致了作者指出的問(wèn)題：實(shí)驗(yàn)結(jié)果的效果量都比較小，其可靠性還有待更多的后續(xù)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。其次，實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)。盡管研究者們開(kāi)創(chuàng)性地將線粒體活動(dòng)納入了模型，數(shù)據(jù)的收集還有一定的局限。比如，母親孕中后期暴露的空氣污染是根據(jù)孩子出生時(shí)的家庭住址和相關(guān)官方PM2.5數(shù)據(jù)進(jìn)行的估測(cè)，忽略了母親懷孕期間的經(jīng)歷（如是否有常住其他地區(qū)）和作息（如是否經(jīng)常出門、有沒(méi)有可能大量接觸除PM2.5外的空氣污染物）。此外，線粒體活動(dòng)是根據(jù)孩子長(zhǎng)大后的樣本得出的，由于時(shí)間間隔較長(zhǎng)且缺乏有效的對(duì)照組，這些不同在多大程度上受母親孕期經(jīng)歷的空氣污染的影響似乎有待商榷。更重要的是，即便研究者們使用了“有影響（have an effect on）”的表述，在最后的結(jié)論（Conclusion）中他們?nèi)匀恢?jǐn)慎地使用了“有關(guān)（associated with）”；他們對(duì)空氣污染、線粒體活動(dòng)和孤獨(dú)癥行為之間的關(guān)系本質(zhì)的定義并不明確，即沒(méi)有明確究竟有沒(méi)有因果關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)采取的方法是收集數(shù)據(jù)然后建模尋找關(guān)系，而非真正進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，若說(shuō)如此便得出因果關(guān)系，似乎還缺少一點(diǎn)說(shuō)服力。誠(chéng)如作者所言，本研究為后續(xù)的孤獨(dú)癥研究提供了一個(gè)新思路（空氣污染影響線粒體活動(dòng)），卻也忽視了許多其他可能的致病因素和機(jī)制，要走的路無(wú)疑還很長(zhǎng)。

doi: 10.1038/s41380-020-00885-2

其余要聞

新冠病毒 | 本周研究日記

@阿莫東森

1

9月21日周一

普林斯頓大學(xué)研究預(yù)測(cè)疫情五年后，

全球醫(yī)療狀況

普林斯頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)文，利用流行病學(xué)模型預(yù)測(cè)了新冠疫情未來(lái)五年的走向、疫苗接種，和其他藥物介入的結(jié)果。研究指出，雖然我們?nèi)孕璺浅６嗟念~外數(shù)據(jù)，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，未來(lái)疫情大流行的可能性仍然存在。

— Saad-Roy et al., Science, doi: 10.1126/science.abd7343

新冠病毒封閉結(jié)構(gòu)有游離脂肪酸結(jié)合口袋，

或提供新的藥物靶點(diǎn)

布里斯托大學(xué)在Science發(fā)表報(bào)告，利用冷凍電鏡（Cryo-EM）表明在新冠病毒刺蛋白（spike protein）的封閉結(jié)構(gòu)（locked structure）中，存在游離態(tài)脂肪酸的結(jié)合口袋（free fatty acid binding pocket）。這些結(jié)合口袋能與亞油酸（linoleic acid，機(jī)體不可或缺的一種脂肪酸）緊密結(jié)合，并在此前造成大流行的非典病毒和中東呼吸綜合癥冠狀病毒中都存在。亞油酸與新冠病毒的結(jié)合口袋結(jié)合后，可穩(wěn)定刺蛋白的封閉結(jié)構(gòu)，下調(diào)刺蛋白與人類細(xì)胞表面ACE2受體的交互程度，從而下調(diào)細(xì)胞感染率。在培養(yǎng)的人類細(xì)胞中添加亞油酸與瑞德西韋（remdesivir），可顯著降低新冠病毒的感染率和復(fù)制率。這或許能提供一個(gè)新穎的藥物靶點(diǎn)。

—Toelzer et al., Science, doi: 10.1126/science.abd3255

2

9月22日周二

非裔和西班牙裔美國(guó)人感染新冠可能性更高

PLOS Medicine的一篇來(lái)自美國(guó)退伍軍人事務(wù)部（Department of Veterans Affairs）的流行病學(xué)研究表示，即使考慮地理位置、人文環(huán)境、健康狀況等情況，非裔與西班牙裔美國(guó)人檢測(cè)出新冠陽(yáng)性的可能性，仍然是白人的兩倍。文章沒(méi)有進(jìn)一步推測(cè)這個(gè)差異的成因。

— Rentsch et al., PLoS Med., doi: 10.1371/journal.pmed.1003379

天氣如何影響新冠傳播，這對(duì)我們又意味著

什么？

兩名塞普洛斯尼科西亞大學(xué)（University of Nicosia）的研究員在Physics of Fluids上發(fā)表論文，模擬了不同天氣對(duì)新冠病毒傳播的影響。他們發(fā)現(xiàn)，高溫和低相對(duì)濕度，能導(dǎo)致含病毒的唾沫顆粒更容易蒸發(fā)，從而顯著降低病毒的存活率和傳播率。而風(fēng)速則是所有變量里最重要的之一，高風(fēng)速能明顯增強(qiáng)病毒的傳播率。

— Dbouk & Drikakis, Phys. Fluids, doi: 10.1063/5.0024272

新冠病毒與神經(jīng)系統(tǒng)病變

新冠病毒或能加劇，甚至引起帕金森病。新的綜述文章表示，對(duì)新冠肺炎患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)刻不容緩。

— Beauchamp et al., J. Parkinsons Dis., doi: 10.3233/JPD-202211

3

9月23日周三

Science文章確認(rèn)新冠病毒能損傷心臟

“新冠病毒能損害心臟?！彼箍死锲账寡芯恐行模⊿cripps Research）總部的Eric Topol今日在Science上發(fā)表Perspectives，表示根據(jù)如今證據(jù)，已能確認(rèn)新冠病毒能感染心臟細(xì)胞，引起心肌炎、心臟細(xì)胞凋亡、心率異常等癥狀。對(duì)一些感染新冠病毒的患者來(lái)說(shuō)，心臟癥狀甚至是唯一的顯性癥狀。與之相比，此前造成大流行的的冠狀病毒（例如非典病毒和中東呼吸綜合癥冠狀病毒）都只有少數(shù)此類報(bào)告。Topol稱現(xiàn)有證據(jù)表明，這種無(wú)差別入侵是由于新冠病毒上的Furin蛋白酶切點(diǎn)跟其他冠狀病毒上的結(jié)構(gòu)不同。

— Topol, Science, doi:10.1126/science.abe2813

新冠肺炎的小鼠模型再進(jìn)一步

8月底，北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的Ralph Baric實(shí)驗(yàn)室在Nature上發(fā)表了第一個(gè)能感染小鼠，幫助模擬人類新冠肺炎的改造新冠病毒——SARS-CoV-2 MA，利用小鼠的mACE2受體進(jìn)入細(xì)胞。今日，Baric等人又在Cell上發(fā)文，稱造出了改進(jìn)版的SARS-CoV-2 MA10，能在實(shí)驗(yàn)室最常用的小鼠基因型（C57BL/6J）中引起致命性的重癥新冠肺炎。在小鼠內(nèi)模擬人類新冠肺炎，可以說(shuō)在這半個(gè)月內(nèi)正式起步了。

— Leist et al., Cell, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.050

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)新冠病毒新進(jìn)展

直接在熱失活（heat-inactivated）或溶解（lysed）的檢測(cè)樣本上，進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction，RT-PCR，先利用逆轉(zhuǎn)錄酶，將一段待測(cè)的RNA序列轉(zhuǎn)為cDNA，再利用常規(guī)PCR技術(shù)復(fù)制這段cDNA），可以大量節(jié)省聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)新冠病毒RNA的時(shí)間和精力。

— Smyrlaki et al., Nat. Commun., doi: 10.1038/s41467-020-18611-5

兩篇Nature綜述，詳述動(dòng)物模型和疫苗進(jìn)展

一篇來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的Nature綜述，講述了新冠肺炎的各種動(dòng)物模型。

— Mu?oz-Fontela et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2787-6

一篇紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Florian Krammer主筆的Nature綜述，詳述了對(duì)新冠病毒的疫苗發(fā)展，并指出，有效且能廣泛使用的疫苗將在近幾個(gè)月（而非幾年）內(nèi)出現(xiàn)。

— Krammer, Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2798-3

4

9月24日周四

兩種抗體高效抵抗新冠病毒

華盛頓大學(xué)和瑞士Vir生物科技的Veesler和Fink實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了兩種有效針對(duì)新冠病毒的超高效抗體：S2E12和S2M11。這兩種抗體可以搶在新冠病毒前，與ACE2受體結(jié)合，還能夠封閉病毒的刺蛋白。

— Tortorici et al., Science, doi: 10.1126/science.abe3354

巴西城市或已獲得“群體免疫”

今日，圣保羅大學(xué)（University of S?o Paulo）的Sabino團(tuán)隊(duì)在medRxiv上發(fā)文表示，巴西馬瑙斯（Manaus）市的COVID-19新增病例數(shù)在近期出現(xiàn)的下降，有可能是由于本市66%的居民在八月底已被感染，并發(fā)展出了抗體。論文作者表示，這或許已經(jīng)達(dá)到了“群體免疫”的標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)審。

— Buss et al., medRxiv, doi: 10.1101/2020.09.16.20194787

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9月25日周五

Science論文說(shuō)明重癥患者體內(nèi)存在高水平的

抗1型干擾素抗體，嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體抗病毒系統(tǒng)

今日Science的兩篇論文，詳述了1型干擾素（interferon，IFN）與重度新冠肺炎（令人困惑）的相關(guān)性；1型干擾素在病毒入侵機(jī)體后快速局部上調(diào)，讓被感染的細(xì)胞啟動(dòng)抗病毒機(jī)制，可看作細(xì)胞的“病毒預(yù)警信號(hào)”。

第一篇論文來(lái)自洛克菲勒大學(xué)（The Rockefeller University）和巴黎大學(xué)的Bastard與Casanova實(shí)驗(yàn)室，分析了987名重癥新冠患者的血液樣本；結(jié)果顯示，至少有十分之一的重癥患者體內(nèi)出現(xiàn)了對(duì)1型干擾素的抗體，能使這個(gè)“預(yù)警信號(hào)”失效；在健康人群中，這個(gè)比例僅為0.33%；在663名輕癥和無(wú)癥狀人群中，無(wú)人攜帶這種抗體。有趣的是，94%的抗1型干擾素抗體攜帶者都是男性。研究人員設(shè)想，或許攜帶兩條X染色體，可以抑制這種抗體的生成。隨后他們發(fā)現(xiàn)，一名重癥女性患者體內(nèi)的一條X染色體被抑制了，她體內(nèi)與男性一樣存在這種抗體。

— Bastard et al., Science, doi: 10.1126/science.abd4585

第二篇論文同樣來(lái)自上述實(shí)驗(yàn)室。通過(guò)對(duì)659名重癥患者和534名輕癥或無(wú)癥狀人群的樣本進(jìn)行DNA測(cè)序分析，他們發(fā)現(xiàn)3.5%的重癥患者攜帶抑制1型干擾素合成的罕見(jiàn)突變；這些患者的確擁有更低水平的1型干擾素。與上一篇論文一并，Bastard與Casanova實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果表明，1型干擾素是一種非常重要的抗新冠病毒免疫分子；并且，我們需要重新考慮使用“康復(fù)者血漿療法”，因?yàn)槠渲锌赡軘y帶抗1型干擾素的抗體，或使接受治療者的病情加重。

— Zhang et al., Science, doi: 10.1126/science.abd4570

美國(guó)民眾對(duì)新冠研究的看法

一篇Science Advances論文調(diào)查了疫情期間，6000名美國(guó)民眾對(duì)新冠病毒研究的看法。

— Kreps & Kriner, Sci. Adv., doi: 10.1126/sciadv.abd4563

編者：阿莫東森、小田、航跡云、Veronica、圖圖、狗尾巴花、肖本

排版：兵書(shū)、小葵花

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